脂蛋白(a)在心血管疾病診療中的研究進(jìn)展

張長磊 汪妍 占小鋒 郭藝芳

050017 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)心血管教研室(張長磊、郭藝芳)；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院老年心內(nèi)科(汪妍、郭藝芳)；063210 唐山，華北理工大學(xué)研究生部(占小鋒)

1963年，遺傳學(xué)家Kare Berg發(fā)現(xiàn)了一種與低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)相似的脂蛋白顆粒，將其命名為脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)][1]。Lp(a)由脂質(zhì)核心、載脂蛋白A(apolipoprotein，ApoA)和ApoB100構(gòu)成，脂質(zhì)核心與LDL-C、ApoA與纖溶酶原結(jié)構(gòu)上相似，因此，Lp(a)可能具有致動(dòng)脈粥樣硬化和促血栓形成的作用。Lp(a)比LDL更容易致動(dòng)脈粥樣硬化，且具有更長的血漿停留時(shí)間，但Lp(a)的生理作用尚未完全闡明[2]。循環(huán)Lp(a)水平主要由編碼ApoA的LPA基因決定，并且不受年齡、性別、運(yùn)動(dòng)、飲食和營養(yǎng)的影響。流行病學(xué)研究表明，Lp(a)濃度升高與冠心病(coronary heart disease，CHD)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。但是部分針對(duì)女性的隊(duì)列研究顯示，Lp(a)僅與總膽固醇>220 mg/dl的患者心血管疾病發(fā)生相關(guān)[3]。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的優(yōu)勢(shì)在于沒有各種混雜因素以及終生暴露，并且已經(jīng)確定Lp(a)是CHD的遺傳和因果風(fēng)險(xiǎn)因素[4]。全球水平研究發(fā)現(xiàn)在10%～30%的人口中存在高Lp(a)水平(高于50 mg/dl)，估計(jì)全球有14.3億人受到影響。本文將對(duì)Lp(a)在心血管疾病中的診療研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，從而更好地認(rèn)識(shí)Lp(a)以及如何進(jìn)行相應(yīng)的治療措施。

1 Lp(a)在心血管疾病中的研究進(jìn)展

1.1 Lp(a)與CHD

高Lp(a)水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。哥本哈根市心臟研究(Copenhagen City Heart Study，CCHS)和新興風(fēng)險(xiǎn)協(xié)作(Emerging Risk Factor Collaboration)研究為代表的薈萃分析顯示Lp(a)濃度升高是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。CCHS研究顯示隨著Lp(a)水平升高，心肌梗死(myocardial infarction，MI)危險(xiǎn)增加。新興風(fēng)險(xiǎn)協(xié)作研究同樣證實(shí)了Lp(a)是CHD的一個(gè)中強(qiáng)度、顯著、獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，Lp(a)濃度每升高3.5倍，CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高13%[6]。有研究報(bào)道Lp(a)是由LPA基因kringle Ⅳ 2型(KIV-2)重復(fù)拷貝數(shù)遺傳確定的，但尚不確定在中國漢族人群中是否相同。有研究就探討了漢族人群Lp(a)水平與KIV-2重復(fù)拷貝數(shù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示CHD組的Lp(a)水平平均值高于非CHD組，而CHD組的KIV-2拷貝數(shù)較低，說明對(duì)于漢族來講Lp(a)升高是一個(gè)獨(dú)立的CHD危險(xiǎn)因素，較高的KIV-2拷貝數(shù)是一個(gè)保護(hù)因素。GWAS研究讓我們進(jìn)一步理解LPA基因座的遺傳變異與Lp(a)水平和CHD之間的關(guān)聯(lián)[4]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，作用最強(qiáng)的LPA基因rs10455872和rs3798220的次要等位基因攜帶者的CHD風(fēng)險(xiǎn)分別增加了42%和57%[7]。關(guān)于歐洲人的GWAS研究顯示，兩個(gè)基因在LPA(rs7767084和rs10755578)中，兩個(gè)在鄰近基因LPAL2(rs3127599)和SLC22A3(rs2048327)中，它們與CHD強(qiáng)烈相關(guān)[8]。但是有一研究納入了3 313例確診CHD患者，中位隨訪時(shí)間為9.9年，發(fā)現(xiàn)在患有CHD的患者中，La(a)濃度和遺傳變異與死亡率無關(guān)[9]。無論如何Lp(a)與CHD的強(qiáng)相關(guān)性仍提示我們要加強(qiáng)對(duì)Lp(a)的認(rèn)識(shí)。

1.2 Lp(a)與急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)

有研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)水平高的患者更容易發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)的不穩(wěn)定斑塊。ACS患者Lp(a)的水平與ACS的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，Lp(a)水平高的人臨床常直接表現(xiàn)為MI。一項(xiàng)為期3年共納入176例ST段抬高型MI患者的觀察性研究表明，Lp(a)水平較高的患者比水平較低的患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生率更高[10]。有研究發(fā)現(xiàn)MI事件發(fā)生率在高水平Lp(a)為4.0%，而低水平組的發(fā)生率為2.8%，在Lp(a)高水平的前20%分布中若有效降低Lp(a)水平可以預(yù)防每14例MI患者中的1例。這表明降低Lp(a)水平在一定程度上對(duì)減輕心血管疾病負(fù)擔(dān)具有重大影響。Lp(a)同樣也是評(píng)估冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、冠脈支架、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后血管再狹窄的預(yù)測(cè)因子[11]。一項(xiàng)總共1 834例患者的9項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析表明，血漿Lp(a)水平升高與支架內(nèi)再狹窄有關(guān)[12]，并且可以通過脂蛋白單采術(shù)降低Lp(a)，達(dá)到降低血管再狹窄率的目標(biāo)[13]。

1.3 Lp(a)與高血壓

眾多研究發(fā)現(xiàn)血清Lp(a)的升高與高血壓的發(fā)生和發(fā)展同樣相關(guān)，但機(jī)制仍不明確。一項(xiàng)納入138名非糖尿病高血壓婦女患者和417名非糖尿病正常血壓患者的橫斷面研究顯示，血清Lp(a)的升高是與高血壓相關(guān)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，Lp(a)有增加高血壓和血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響[14]。來自中國的一項(xiàng)關(guān)于1 611例無CHD的高血壓患者的橫斷面研究結(jié)果顯示，參與研究的患者左心室射血分?jǐn)?shù)隨著血漿Lp(a)水平的升高而降低，Lp(a)與無CHD的高血壓患者的左心室收縮功能障礙獨(dú)立相關(guān)[15]。然而，迄今為止，關(guān)于Lp(a)與非缺血性心臟功能障礙尤其是與高血壓之間關(guān)系的研究較為有限，也有部分研究顯示Lp(a)與高血壓不存在相關(guān)性。Lp(a)作為原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因子，需要更多的研究去探索。

1.4 Lp(a)與心力衰竭(heart failure，HF)

HF目前已經(jīng)影響發(fā)達(dá)國家成人人數(shù)的1%～2%，尤其是在人口老齡化趨勢(shì)中，HF也越來越普遍。有不少研究發(fā)現(xiàn)遺傳決定的Lp(a)水平升高與HF風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，Lp(a)高水平和相應(yīng)的LPA風(fēng)險(xiǎn)基因型與HF風(fēng)險(xiǎn)增加存在因果相關(guān)。一項(xiàng)納入309例冠心病慢性HF患者的研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)水平較高的患者復(fù)發(fā)HF的發(fā)生率高于Lp(a)水平較低的患者(P<0.000 1)。多因素回歸分析顯示，在調(diào)整潛在混雜因素后，Lp(a)水平與復(fù)發(fā)性HF的發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)(HR=2.720，95%CI：1.730～4.277，P<0.0001)[16]。在一項(xiàng)納入共6 809名多種族人群研究中顯示，年齡45～84歲、無心血管疾病患者，在中位數(shù)13年的隨訪期間發(fā)生了308例HF事件。在非裔、西班牙裔或中國參與者中未發(fā)現(xiàn)Lp(a)與HF兩者間顯著相關(guān)，在白人中則顯著相關(guān)[17]。大部分研究發(fā)現(xiàn)，高水平的Lp(a)與HF或復(fù)發(fā)HF密切相關(guān)，HF患者是否需要密切監(jiān)測(cè)Lp(a)水平并進(jìn)行控制需要更多研究驗(yàn)證[19]。

1.5 Lp(a)與家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)

FH是一種常見的常染色體顯性遺傳病，通常表現(xiàn)為高膽固醇水平，若沒有及時(shí)接受治療可導(dǎo)致心臟病、MI或卒中，而FH患者早發(fā)的心血管疾病主要與LDL-C受體基因缺陷相關(guān)。約25%的臨床雜合子FH患者的Lp(a)水平明顯升高，增加患CHD的風(fēng)險(xiǎn)[18]。在前瞻性哥本哈根隊(duì)列研究中(46 200例)，相比不患有雜合子FH且Lp(a)<50 mg/dl的患者，患有雜合子FH和Lp(a)>50 mg/dl的患者M(jìn)I發(fā)病率明顯增高[19]。在大型的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，高Lp(a)水平是FH患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且伴有LDL受體基因突變的FH患者CHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤其顯著[20]。因此，我們?cè)贔H患者中應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)Lp(a)水平，進(jìn)行早期、及時(shí)、更強(qiáng)有力的降脂和降Lp(a)治療，以利于降低心血管疾病的發(fā)生時(shí)間和風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后[21]。

1.6 Lp(a)與鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄(calcific aortic valve stenosis，CAVS)

人群中每年由于嚴(yán)重的CAVS導(dǎo)致越來越多的瓣膜置換和死亡出現(xiàn)。已有研究表明升高的Lp(a)水平是CAVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是CAVS的高危因素，近期也有證據(jù)表明Lp(a)是CAVS強(qiáng)有力的致病因素[22]。Lp(a)水平高于50 mg/dl與低于此水平的人相比，CAVS的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[23]。研究發(fā)現(xiàn)，輕度至中度CAVS、伴有Lp(a)水平升高的患者，疾病的進(jìn)展速度更快，其中約為20.4%的患者需要進(jìn)行瓣膜置換，而且發(fā)現(xiàn)年齡小于57歲的年輕患者疾病進(jìn)展速度更快，這種現(xiàn)象可能是由于遺傳因素導(dǎo)致長期高Lp(a)引起的。因此在臨床上患有CAVS的患者一定要重視Lp(a)水平，并且在控制血脂時(shí)增加對(duì)Lp(a)水平的把控，降低Lp(a)延緩疾病的發(fā)生和發(fā)展[24]。

2 Lp(a)相關(guān)治療方法的研究進(jìn)展

研究發(fā)現(xiàn)，降低Lp(a)的藥物主要包括煙酸、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑和反義寡核苷酸。

2.1 煙酸

煙酸類藥物是B族維生素的一種。研究顯示，煙酸可使Lp(a)水平降低達(dá)30%，但目前已有試驗(yàn)表明他汀類藥物聯(lián)合煙酸并無臨床獲益，同時(shí)由于其安全性不佳，在一些國家例如美國已退出市場(chǎng)。煙酸同時(shí)可升高高密度脂蛋白膽固醇、降低ApoB相關(guān)的脂顆粒等作用，故煙酸所帶來的獲益無法歸因于對(duì)Lp(a)的作用，目前我國臨床應(yīng)用煙酸降Lp(a)治療較少。

2.2 PCSK9抑制劑

LDL受體被認(rèn)為是Lp(a)代謝清除的主要受體之一，但通過他汀類藥物治療，并未觀察到Lp(a)水平的下降；而PCSK9抑制劑減少肝臟LDL受體的降解，呈劑量依賴性地顯著降低Lp(a)水平，同時(shí)降低LDL-C、ApoB100水平。PCSK9抑制劑，包括Evelocumab和Alirocumab，兩者均被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床。這些藥劑使LDL-C降低60%，并且還使Lp(a)降低30%。但FDA尚未擴(kuò)大使用PCSK9降低Lp(a)的適應(yīng)證。PCSK9抑制劑對(duì)LDL-C、Lp(a)、總膽固醇和ApoB均有影響，因而無法明確單獨(dú)降低Lp(a)水平的獲益，仍需要更多的研究和觀察[25]。

2.3 反義寡核苷酸

反義寡核苷酸是一類合成的核酸類似物，其選擇性地結(jié)合靶mRNA，阻止它們的翻譯和分泌[26]。反義療法即使在Lp(a)非常高的那些人中，血漿Lp(a)水平也顯著降低。研究顯示，反義寡核苷酸可將Lp(a)和OxPL降低78%～90%，且無明顯不良反應(yīng)。這項(xiàng)新技術(shù)代表了一種新的治療方式(生物制劑)，從而安全有效地將升高的Lp(a)降低至正常水平[27]。目前降低Lp(a)的反義寡核苷酸藥物主要有兩種：米泊美生(Mipomersen)和ApoA-L Rx。米泊美生是批準(zhǔn)用于治療罕見的純合子型FH的藥物。由于反義寡核苷酸獨(dú)特的作用機(jī)制，較其他的藥物有更強(qiáng)的作用效果，經(jīng)過臨床試驗(yàn)后，目前逐漸在臨床上推廣使用。

2.4 其他治療方法

除了上述治療方法之外，有很多方式也被部分專家和臨床工作者認(rèn)可，例如強(qiáng)化他汀類藥物治療來降低Lp(a)、脂蛋白單采、血脂凈化等。臨床上也有觀察到其他可以降低Lp(a)水平的藥物，包括膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)抑制劑、阿司匹林和雌激素等。但是關(guān)于上述治療方法的證據(jù)都非常有限，因此需要更多的研究和實(shí)踐去證實(shí)他們的效果和安全性[28]。

3 結(jié)論

本綜述重點(diǎn)關(guān)注Lp(a)與心血管多種疾病關(guān)系和降低Lp(a)治療方法的研究進(jìn)展。已有證據(jù)表明降低Lp(a)水平可降低CHD、卒中、外周血管疾病、HF等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，我們應(yīng)重視對(duì)Lp(a)水平的篩查，密切地監(jiān)測(cè)。但是由于傳統(tǒng)降脂藥對(duì)其作用甚微，臨床又缺乏單獨(dú)降低Lp(a)水平獲益的證據(jù)，對(duì)于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的人群，飲食控制、增加運(yùn)動(dòng)以及他汀治療仍然是降低風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。近年來關(guān)于PCSK9研究越來越多，更為重要的是這類藥物可以顯著降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，在某種意義上為降低Lp(a)帶來了希望，但是關(guān)于如何降低Lp(a)、單獨(dú)降低Lp(a)是否收益的研究仍較少，需要更多的臨床研究去探索。

利益沖突：無