替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)慢性腎功能不全患者冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后橋血管通暢率影響的比較研究

高洋 王文君 高峰 石磊 王蕾 佟英欣 莊熙晶

116033 大連市中心醫(yī)院心臟大血管外科(高洋、王文君、高峰、石磊、莊熙晶)，第一手術(shù)室(王蕾、佟英欣)

冠狀動(dòng)脈旁路移植(coronary artery bypass grafting，CABG)術(shù)后抗血小板治療可改善患者橋血管通暢率并降低不良心血管事件發(fā)生率[1-2]。目前我國(guó)主要應(yīng)用的抗血小板治療藥物為阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛。慢性腎功能不全(chronic renal insufficiency，CRI)是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素[3]。CRI患者的特殊性在于同時(shí)存在缺血及出血風(fēng)險(xiǎn)，盡管其出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)高，但很少被納入隨機(jī)試驗(yàn)中[1，4]。目前缺乏CRI患者CABG術(shù)后抗血小板治療方法臨床效果的比較研究。故本研究旨在通過比較阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛或氯吡格雷在CRI患者CABG術(shù)后1年的臨床效果，為臨床提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 病例選擇

本研究為隨機(jī)雙盲對(duì)照研究。自2014年3月至2017年11月于大連市中心醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影診斷為冠心病，擬接受擇期CABG手術(shù)，參照K/DOQI臨床實(shí)踐指南[5]計(jì)算腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)<90 ml·min-1·1.73 m-2，年齡18～80歲的患者經(jīng)知情同意后，共62例(男性47例，女性15例)納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)最終未行CABG手術(shù)；(2)同期接受其他心臟手術(shù)；(3)急診行CABG手術(shù)；(4)術(shù)中使用胸廓內(nèi)動(dòng)脈及大隱靜脈以外橋血管材料；(5)氯吡格雷禁忌證；(6)替格瑞洛禁忌證；(7)竇性心動(dòng)過緩；(8)同期接受肝酶強(qiáng)效誘導(dǎo)劑或抑制劑治療；(9)需腎臟替代治療。排除4例患者(男性3例，女性1例)，共納入58例患者(男性44例，女性14例)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為替格瑞洛組24例(男性17例，女性7例)和氯吡格雷組34例(男性27例，女性7例)。隨機(jī)試驗(yàn)流程見圖1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：YN-2019-081-01)。

1.2 治療方法

所有患者CABG手術(shù)均由同一名資深術(shù)者完成，其中動(dòng)脈橋血管材料均采用左側(cè)胸廓內(nèi)動(dòng)脈，靜脈橋血管材料均選擇自體大隱靜脈。

所有患者CABG術(shù)后24 h內(nèi)啟動(dòng)雙聯(lián)抗血小板治療。替格瑞洛組：給予替格瑞洛片(AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020)每次90 mg，2次/d口服；阿司匹林腸溶片(Bayer S.p.A.，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078)每次100 mg，1次/d口服。氯吡格雷組：給予硫酸氫氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080090)每次75 mg，1次/d口服；阿司匹林腸溶片(Bayer S.p.A.，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078)每次100 mg，1次/d口服。兩組患者抗血小板藥物均采用統(tǒng)一包裝，由2名與此次研究無關(guān)人員完成。兩組患者均服用雙聯(lián)抗血小板藥物至術(shù)后1年，且均規(guī)律服用CABG術(shù)后二級(jí)預(yù)防藥物[6-7]。

1.3 隨訪、質(zhì)控與評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 橋血管通暢性 術(shù)后1年行冠狀動(dòng)脈CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)，評(píng)估橋血管情況。行CTA時(shí)，技師僅對(duì)患者CABG術(shù)后知情，對(duì)抗血小板藥物應(yīng)用情況設(shè)盲。參照FitzGibbon分級(jí)，A級(jí)和B級(jí)定義為橋血管通暢[8]。

1.3.2 其他觀測(cè)指標(biāo) (1)隨訪期間是否有主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)發(fā)生，MACE定義為心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、心原性休克和新發(fā)心絞痛[9]；(2)隨訪期間是否出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件，嚴(yán)重出血事件定義為顱內(nèi)出血、心包積血、失血性休克、眼內(nèi)出血或因出血事件治療期間輸血超過2 U。小出血定義為存在出血情況，但不滿足主要出血事件條件的出血事件[10]。

1.3.3 質(zhì)量控制 隨訪完成后由2名指定統(tǒng)計(jì)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，將患者分組以A、B組形式告知統(tǒng)計(jì)人員行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后，宣布兩組確切組別。研究過程由1名指定醫(yī)師全程監(jiān)督。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者隨訪情況

共5例患者失訪，替格瑞洛組2例男性，其中1例心原性死亡，死因?yàn)榧毙孕募」Ｋ溃?例術(shù)后隨訪期間因車禍傷死亡。氯吡格雷組2例男性和1例女性，其中1例患者在術(shù)后6個(gè)月因消化道出血行手術(shù)治療，圍術(shù)期死亡；2例患者因移居外地，無法獲取隨訪資料。最終53例患者(男性40例，女性13例)完成冠狀動(dòng)脈CTA檢查，替格瑞洛組22例，氯吡格雷組31例。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者術(shù)前和術(shù)中特征比較

兩組患者術(shù)前一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。在53例完善隨訪資料的患者中，橋血管數(shù)量共計(jì)133根(胸廓內(nèi)動(dòng)脈橋51根，大隱靜脈橋82根)，兩組橋血管位置等比較均無顯著性差異(表2)。

表2 兩組患者橋血管資料比較

2.3 兩組患者術(shù)后1年橋血管通暢率情況

兩組間總的橋血管通暢率和動(dòng)脈橋血管通暢率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，而替格瑞洛組的靜脈橋血管通暢率顯著高于氯吡格雷組(91.8%比73.3%，χ2=4.679，P=0.031)。兩組不同橋血管通暢率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后1年橋血管通暢率比較[根/根(%)]

2.4 靜脈橋血管通暢性影響因素的logistic回歸分析

應(yīng)用多變量二元logistic回歸分析靜脈橋血管通暢性預(yù)測(cè)因素?？寡“逯委煵呗?、性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、GFR、BMI、是否吸煙、是否長(zhǎng)期飲酒、術(shù)前PCI史、入院時(shí)心功能情況被納入回歸模型中。采用逐步回歸方式，最終模型提示，阿司匹林+替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療可以降低CRI患者橋血管狹窄風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.139，95%CI：0.029～0.670，P=0.014)。

2.5 隨訪期間兩組不良事件情況

替格瑞洛組出現(xiàn)1例心原性死亡，死因?yàn)榧毙孕募」Ｋ溃?例出現(xiàn)新發(fā)心絞痛，1例術(shù)后因車禍傷死亡；氯吡格雷組出現(xiàn)1例心原性休克，原因?yàn)樾募」Ｋ?，治療后病情平穩(wěn)，2例患者出現(xiàn)新發(fā)心絞痛，1例患者在術(shù)后6個(gè)月因消化道大出血行手術(shù)治療后，圍術(shù)期死亡。替格瑞洛組的小出血事件發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組(P=0.023)，見表4。

表4 兩組隨訪期間不良事件情況比較[例(%)]

3 討論

自1950年Vineberg在臨床上實(shí)施了第1例內(nèi)乳動(dòng)脈心肌植入術(shù)以來，CABG手術(shù)得到逐步開展，已成為治療冠心病的一種重要手段[11-12]。胸廓內(nèi)動(dòng)脈和大隱靜脈是應(yīng)用最為廣泛的血管橋材料[13-14]。但CABG術(shù)后，患者仍存在缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，橋血管狹窄是其主要原因。自發(fā)現(xiàn)血小板活化與CABG術(shù)后橋血管狹窄相關(guān)以來[15]，CABG術(shù)后抗血小板治療得到諸多指南的推薦[4]。作為傳統(tǒng)抗血小板藥物，阿司匹林可以提高CABG術(shù)后橋血管的通暢率[16]，且在CRI患者中安全有效[17]。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療已被廣泛應(yīng)用于CABG術(shù)后二級(jí)預(yù)防[6-7]。

CABG術(shù)后患者阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療效果既往已得到諸多研究的認(rèn)可[18-19]。但是CRI患者有著更高的血小板活性和對(duì)氯吡格雷的抵抗[20]。CREDO研究和CLARITY-TIMI研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷對(duì)CRI患者的有效性隨著腎功能的下降呈定性下降[21-22]。

替格瑞洛是新一代P2Y12受體拮抗劑，在PLATO研究腎功能不全亞組中[23]，應(yīng)用替格瑞洛的患者主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更低，且未顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，給CRI患者抗血小板治療提供了更多選擇。但有關(guān)以上兩種抗血小板治療方法對(duì)CRI患者CABG術(shù)后的臨床治療效果，尚缺乏臨床證據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在CABG術(shù)后1年時(shí)，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組靜脈橋血管通暢率顯著高于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組。這可能與此類藥物的抗血小板效果有關(guān)。作為環(huán)戊基三唑嘧啶類的 P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛本身即為活性藥物，不受肝酶細(xì)胞色素P450-2C19基因型的影響，為可逆性結(jié)合的二磷酸腺苷受體拮抗劑，其原型及其活性代謝產(chǎn)物均具有更快速、強(qiáng)效及一致地抑制血小板聚集的特點(diǎn)[24-25]。近年的研究也證實(shí)，對(duì)于CRI患者替格瑞洛可更好地抑制血小板聚集[22]。但在本研究中，雖然替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組不同位置靜脈橋血管通暢率均高于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組，但各組間未見顯著性差異?？紤]本研究為單中心研究，樣本量受限，無法滿足不同位置靜脈橋血管對(duì)比分析所需樣本量所致，尚需進(jìn)一步大樣本研究以進(jìn)一步證實(shí)。既往研究提示，抗血小板治療并未顯著改善動(dòng)脈橋血管的通暢性[26]，在本研究中動(dòng)脈橋血管通暢率方面，組間也未見顯著性差異。

既往研究結(jié)果表明，在CRI患者中替格瑞洛的抗血小板效果優(yōu)于氯吡格雷，可更好地減少不良心血管事件的發(fā)生[23]。但在本研究中，CABG術(shù)后替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比，不良心血管事件的發(fā)生率并無顯著差異?？紤]原因?yàn)镃ABG術(shù)后不良心血管事件發(fā)生幾率較低[23]，而本研究規(guī)模較小、樣本量不足所致，尚需進(jìn)一步大樣本研究以證實(shí)。

CRI患者自身存在出血風(fēng)險(xiǎn)因素[1，4]。而替格瑞洛有更強(qiáng)的抗血小板效果[22-25]，從而有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)可能[27]。本研究中替格瑞洛組小出血事件的發(fā)生率較氯吡格雷組高可能與此相關(guān)。而雖然替格瑞洛有著潛在更高的出血風(fēng)險(xiǎn)可能[27]，但既往研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛與氯吡格雷比較，并未顯著增加大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)[23]，這與本研究的結(jié)果一致。

綜上，在CRI患者接受CABG術(shù)后1年內(nèi)，與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林比較，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療可能更好地降低靜脈橋血管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。本研究的主要局限性在于：(1)單中心研究，樣本量受限，需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)；(2)因樣本量原因，未對(duì)CRI患者進(jìn)行進(jìn)一步分期；(3)因研究規(guī)模所限，本研究對(duì)于橋血管材料存在限制，僅納入胸廓內(nèi)動(dòng)脈及大隱靜脈為橋血管材料。

利益沖突：無