冠狀動(dòng)脈造影和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病的危險(xiǎn)因素和預(yù)防措施的研究進(jìn)展

張全書 李萍 張藝潔 盧競(jìng)前

650011 昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院暨昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是在排除其他腎臟損害因素情況下，使用對(duì)比劑后3 d內(nèi)發(fā)生的急性腎功能下降，血清肌酐較基線上升超過25%或44.2 μmol/L[1]。隨著冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的普及，CIN發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，已成為醫(yī)源性腎衰竭的第三大原因[2]。CIN可增加患者心血管和腎臟不良事件的危險(xiǎn)性，不利于預(yù)后[2]。目前臨床上尚無(wú)有效治療方法，腎臟替代治療是維持腎衰竭患者生命的唯一方法，因此預(yù)防極為重要。臨床工作者只有識(shí)別CIN的高危患者并權(quán)衡其利弊，采取有效措施，才能最大可能地避免CIN發(fā)生。本文就CIN的危險(xiǎn)因素和預(yù)防措施的研究進(jìn)展綜述如下。

1 CIN的危險(xiǎn)因素

CIN的發(fā)生與進(jìn)展存在著危險(xiǎn)因素，正常人群發(fā)生CIN的可能性較低，而存在相關(guān)危險(xiǎn)因素的人群發(fā)生CIN的可能性較高。

1.1 腎功能不全

腎功能不全(腎小球?yàn)V過率≤60 ml·min-1·1.73 m-2)是CIN最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1，3]。而最近有研究通過對(duì)1 061例急診PCI患者的分析發(fā)現(xiàn)，在腎小球?yàn)V過率偏高(≥120 ml·min-1·1.73 m-2)的9例患者中CIN發(fā)生率為77.8%(7/9)，表明由糖尿病、血管疾病等引起的腎小球?yàn)V過率偏高的急診PCI患者也是CIN的高風(fēng)險(xiǎn)人群[4]。因此，腎小球?yàn)V過率偏高的患者也同樣需要關(guān)注。

1.2 高血壓

長(zhǎng)期的高血壓會(huì)損害腎臟的血管調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致腎小球缺血和硬化。2006年，Conen等[5]已證實(shí)高血壓是CIN發(fā)生的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)包含500例CAG患者的前瞻性研究再次證實(shí)，CIN在高血壓患者中較無(wú)高血壓者更常見(41.7%比13.1%，P<0.05)[6]。不過，目前尚缺乏不同分級(jí)的高血壓與CIN風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究，需進(jìn)一步探索。

1.3 心功能不全

心功能不全是CIN發(fā)生的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。當(dāng)患者出現(xiàn)收縮性心力衰竭，射血分?jǐn)?shù)較低時(shí)(<30%～40%)，腎臟血流灌注減少，CIN風(fēng)險(xiǎn)將升高[7]。最近研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于舒張功能不全患者，E/E’>15也能夠很好地預(yù)測(cè)CIN風(fēng)險(xiǎn)，但其臨床應(yīng)用價(jià)值仍需驗(yàn)證[7]。

1.4 高齡

高齡是CIN的重要危險(xiǎn)因素，高齡患者應(yīng)用對(duì)比劑后CIN風(fēng)險(xiǎn)增加涉及多方面因素[1，8]。近來有研究對(duì)470例高齡CAG和PCI患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，急診/擇期手術(shù)、冠狀動(dòng)脈狹窄程度、尿微量白蛋白等均可作為危險(xiǎn)因素用來早期評(píng)估高齡患者CIN風(fēng)險(xiǎn)[9]。這為今后制定圍術(shù)期綜合管理策略提供了依據(jù)，有利于改善高齡心血管疾病患者預(yù)后。

1.5 糖尿病

高血糖能夠加重對(duì)比劑的毒性損傷效應(yīng)[1]。曾認(rèn)為，糖尿病并不是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并腎功能不全的糖尿病患者CIN發(fā)病率才會(huì)顯著增加[1]。實(shí)際上，不論腎小球?yàn)V過率的基礎(chǔ)水平如何，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(25%比13.8%，P<0.05)[10]。因此，糖尿病是否為CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有待驗(yàn)證。

1.6 貧血

貧血是CIN的重要危險(xiǎn)因素[1]。近期有研究通過對(duì)841例PCI患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，貧血是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且男性和女性的血紅蛋白若分別低于115.5 g/L和111.5 g/L，則發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)高于健康人3倍(6.3%比2.2%，P<0.05)[11]。不過，根據(jù)目前的研究結(jié)果尚不能完全確定低血紅蛋白水平與CIN的關(guān)系，仍待探索。

1.7 尿酸

尿酸對(duì)CIN的影響尚未完全明確。有學(xué)者認(rèn)為，血尿酸水平與CIN之間存在獨(dú)立聯(lián)系，不由其他危險(xiǎn)因素介導(dǎo)[12-13]。近來發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平≥5.4 mg/dl的患者較<5.4 mg/dl的患者CIN發(fā)生率顯著增加(20%比12%)。以血清尿酸>5.45 mg/dl為分界點(diǎn)，預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的靈敏度和特異度分別為70%和67%[13]。不同的是，一項(xiàng)包含10項(xiàng)臨床研究的多元回歸分析表明，高尿酸水平(6.51 mg/dl比5.67 mg/dl)患者CIN風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(37.7%比4.1%，P<0.05)，但與年齡相關(guān)(r=0.13，P=0.03)[14]。因此，尿酸與CIN顯著相關(guān)，但尚不能確定其是否為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.8 其他危險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

除上述危險(xiǎn)因素外，目前較為確定的還包括主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、低血壓等[1]，而腎毒性藥物、高脂血癥、膿毒血癥等的相關(guān)性有待證實(shí)[2]。對(duì)已有的12個(gè)CIN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的特點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，由于臨床環(huán)境、干預(yù)措施和CIN確診時(shí)間的不同，各個(gè)系統(tǒng)間存在異質(zhì)性。其中9個(gè)較好的系統(tǒng)把已知的危險(xiǎn)因素如慢性腎臟病、年齡、心力衰竭等納入測(cè)量，但并未評(píng)估其對(duì)臨床決策或患者結(jié)局的影響[15]。大多數(shù)的CIN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)CIN有限，預(yù)防策略還需改進(jìn)[16]。

2 CIN的預(yù)防措施

目前常用的CIN預(yù)防措施包括合理使用對(duì)比劑和藥物、水化、堿化以及遠(yuǎn)端肢體缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)等。

2.1 對(duì)比劑

目前，臨床普遍使用的是含碘對(duì)比劑。依據(jù)對(duì)比劑滲透壓不同，可將其分為高滲性、低滲性和等滲性3類。高滲性對(duì)比劑滲透壓為1 400～2 400 mOsm/L，低滲性對(duì)比劑為300～860 mOsm/L，而等滲性對(duì)比劑最接近人體血漿滲透壓，為280 mOsm/L[2]。高滲性對(duì)比劑由于腎毒性較大，已被低滲和等滲對(duì)比劑取代，但目前研究發(fā)現(xiàn)低滲性和等滲性對(duì)比劑導(dǎo)致 CIN的發(fā)生率并無(wú)明顯差異，可見單純降低對(duì)比劑滲透壓并不能進(jìn)一步降低CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2，17]。

不過，最近有研究報(bào)道了超低對(duì)比劑血管造影(ultra-low contrast coronary angiography)和零對(duì)比劑PCI(zero-contrast percutaneous coronary intervention，zero-PCI)這兩種新的預(yù)防CIN方法[18]。超低對(duì)比劑血管造影是指在采用一系列措施保證顯影效果的情況下，嚴(yán)格限制和控制對(duì)比劑的使用量(<15 ml)，比如采用自動(dòng)噴射器取代手動(dòng)注射對(duì)比劑，將明顯減少CIN的風(fēng)險(xiǎn)。zero-PCI是指結(jié)合以往冠狀動(dòng)脈造影資料，選用大直徑導(dǎo)管和親水導(dǎo)絲，在血管超聲成像引導(dǎo)下，將支架置入血管狹窄處[17]。不過，zero-PCI只適用于擇期PCI患者，不適用于急診患者。由于它們是新的方法，目前仍缺乏關(guān)于其可行性、安全性和實(shí)用性的研究證據(jù)。

2.2 水化和堿化治療

等滲靜脈鹽水水化可預(yù)防高危人群CIN的發(fā)生已成共識(shí)，且等滲靜脈補(bǔ)液是最有效和最經(jīng)濟(jì)的方法[1]。靜脈水化主要使交感神經(jīng)和血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活水平下降，使對(duì)比劑和血管收縮介質(zhì)稀釋，增加腎灌注量，從而減少對(duì)比劑的腎毒性。以往關(guān)于水化治療使用的鹽水溶液的方式和滲透壓存在爭(zhēng)議，現(xiàn)有研究證實(shí)，靜脈鹽水優(yōu)于口服鹽水，等滲鹽水(0.9%NaCl溶液)優(yōu)于低滲鹽水(0.45%NaCl溶液)，使用對(duì)比劑前后持續(xù)水化優(yōu)于使用對(duì)比劑之前的短暫水化，但對(duì)有心功能不全的患者需要注意補(bǔ)液速度，以免誘發(fā)心力衰竭[16，19]。不過，最近一項(xiàng)對(duì)4 367例接受冠狀動(dòng)脈及周圍血管造影檢查患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，水化可顯著降低72 h內(nèi)CIN發(fā)生率(OR=0.97，P=0.01)，但不能降低3個(gè)月后腎功能不全發(fā)生率(OR=0.98，P=0.18)[20]。這提示水化也許能短期內(nèi)延緩對(duì)比劑對(duì)腎臟的損傷，但不能從根本上避免其損害。

2.3 藥物

臨床上應(yīng)盡量減少使用腎毒性藥物，如非甾體抗炎藥、抗生素、化療藥物等，但它們與CIN之間的關(guān)系仍然缺乏高質(zhì)量證據(jù)。僅有一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，同時(shí)使用4種或以上腎毒性藥物的患者才有顯著可能性發(fā)生CIN[16]。

此外，還有許多關(guān)于他汀類藥物、抗氧化藥物、改善循環(huán)藥物等預(yù)防CIN的研究，但尚無(wú)確切的證據(jù)顯示它們對(duì)CIN的預(yù)防有效。(1)他汀類藥物：目前認(rèn)為，他汀類對(duì)腎的保護(hù)作用可能與其減輕動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙和血小板激活有關(guān)。既往研究顯示，短期內(nèi)服用大劑量他汀類藥物對(duì)CIN具有預(yù)防作用。一項(xiàng)包含1 078例慢性腎臟病PCI患者的前瞻性研究表明，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可預(yù)防CIN發(fā)生[23]。近來一項(xiàng)包含709例PCI患者的前瞻性、隨機(jī)、開放的臨床試驗(yàn)同樣證實(shí)了該結(jié)論[24]。這些表明他汀類藥物可能減少CIN風(fēng)險(xiǎn)。(2)改善循環(huán)藥物：對(duì)比劑會(huì)引起腎臟血管收縮從而導(dǎo)致血流減少，直接引起髓質(zhì)缺血造成腎損傷。既往薈萃分析表明，使用腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)阻斷劑不僅不會(huì)改善反而會(huì)增加接受CAG患者的CIN風(fēng)險(xiǎn)[25]。不過，最近研究表明，口服尼可地爾或聯(lián)合前列地爾聯(lián)合水化治療對(duì)高危PCI患者CIN發(fā)生有顯著改善作用[26-27]。也有研究證實(shí)，丹參多酚可降低患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率，保護(hù)腎功能，其作用優(yōu)于常規(guī)水化治療[28]。這些表明通過藥物改善腎臟血液灌注，可能有效預(yù)防CIN發(fā)生。(3)抗氧化藥物：理論上，抗氧化藥物對(duì)于CIN具有預(yù)防作用。薈萃分析顯示，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合水化治療并未更好地降低CIN發(fā)生率[29]。同樣，加到適當(dāng)水化治療中的還原型谷胱甘肽并不能進(jìn)一步降低接受CAG或PCI的老年患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)[30]。另外，考普羅布和維生素C也被證實(shí)并不能有效降低CIN的發(fā)生率[16，31]。這些表明抗氧化藥物實(shí)際上可能并不能降低CIN風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 RIPC

RIPC是一種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，可預(yù)防腦、腎、肝等臟器缺血或再灌注損傷[32]。RIPC作為一種無(wú)創(chuàng)、低成本、簡(jiǎn)便、安全的方法，也正在成為有前景的CIN預(yù)防策略。在使用對(duì)比劑前給予肢體反復(fù)短暫的缺血再灌注，不僅不會(huì)對(duì)肢體產(chǎn)生損傷疊加，反而會(huì)激發(fā)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，增加一氧化氮生成，誘導(dǎo)腎臟耐受長(zhǎng)時(shí)間的缺血，從而預(yù)防CIN發(fā)生[33]。一項(xiàng)包含161例PCI患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過RIPC的患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)比不做任何處理的患者低(10%比26.3%，P<0.05)[34]。但另一項(xiàng)包含132例糖尿病PCI患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)表明，在實(shí)施適當(dāng)水化治療后，RIPC對(duì)預(yù)防中危至高危患者CIN的發(fā)生無(wú)附加作用(P=1)[35]。因此，RIPC的預(yù)防療效需要更多的臨床觀察證實(shí)。

3 小結(jié)

綜上所述，CIN可造成不良預(yù)后，目前尚無(wú)有效療法。積極發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素，識(shí)別CIN高危人群，建立可靠的評(píng)分系統(tǒng)十分重要。在預(yù)防措施方面，在更安全的對(duì)比劑被開發(fā)出來之前，水化和減少碘對(duì)比劑使用量對(duì)CIN的預(yù)防效果明確。此外，還應(yīng)尋找更多的潛在的危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施，將CIN風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

利益沖突：無(wú)