鹽酸帕羅西汀聯合天麻鉤藤飲治療肝陽上亢型持續(xù)性姿勢知覺性頭暈的臨床研究

持續(xù)性姿勢知覺性頭暈(persistent postural perceptual dizziness， PPPD)是2014年前庭疾病國際分類委員會經過充分討論之后，將恐懼性姿勢性眩暈(phobic postural vertigo， PPV)和慢性主觀性頭暈(chronic subjective dizziness， CSD)、空間運動不適綜合征(space-motion discomfort，SMD)、視覺性眩暈(visual vertigo， VV)等相關疾病整合而成的一個全新的臨床綜合征[1]。PPPD病人多繼發(fā)于周圍性或中樞性前庭疾病癥狀消退之后，也可見于外傷、驚嚇等應激事件，病人多具有焦慮特質或傾向。一旦發(fā)作性眩暈、昏沉、共濟失調等急性前庭癥狀消退，出現持續(xù)存在的非旋轉性眩暈、頭暈，伴隨大多數時間里有不穩(wěn)定感、直立位或與方向無關的主被動運動，或暴露于運動視覺刺激、復雜視覺刺激可明顯使上述癥狀惡化，不能由其他疾病做出更好解釋時，應考慮病人的PPPD診斷成立。源于PPPD的前身性疾病PPV、CSD的特點，病人兼有焦慮或抑郁情緒者臨床非常多見，臨床藥物研究發(fā)現，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors， SSRI )對于PPPD有較好療效，且無效或無明顯療效時改用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors， SNRI)治療也常有較好療效[2-3]。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究對象均為2016年9月—2017年12月我院腦病科(神經內科)門診和眩暈門診病人。隨訪期為治療結束后3個月，最后1例病人隨訪結束時間為2018年3月31日。本研究已通過我院倫理委員會批準并同意。

1.2 入組標準、排除標準及退出條件 入組標準：符合2014年前庭疾病國際分類委員制定的PPPD診斷標準；年齡≥18歲；神經-耳科查體無活動性疾病、頭暈非軀體性原因；簽署知情同意書。排除標準：精神病病人；酒精或藥物依賴，自殺傾向；認知能力下降及有嚴重的心、腦、腎、肺、血液等系統(tǒng)性疾病者。退出試驗條件：自愿退出；不能耐受藥物副作用，出現嚴重的藥物不良反應不能繼續(xù)治療者；其他研究者認為不宜繼續(xù)進行治療觀察的情況。

1.3 篩選流程

1.3.1 初步篩選 ①所有臨床癥狀及體征符合PPPD標準[4]；由專業(yè)的神經科、精神科主治或以上職稱的醫(yī)師各1名進行神經科和精神科查體，嚴把入組篩選關，合格病人行試驗前眩暈障礙評定量表(DHI)、醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)評分；②符合肝陽上亢證型的辨證標準，參照《中醫(yī)內科學》第7版制定的肝陽上亢證型標準；③頭CT或核磁共振(MRI)影像學檢查及基礎血液化驗檢查，除外器質性或復發(fā)的軀體疾病，如后循環(huán)腦梗死、顱腦外傷急性期、重度貧血、凝血障礙性疾病等。④完成上述①②③步驟后，病人按照順序，隨機入組。

1.3.2 HADS、DHI評分及中醫(yī)證候積分記錄 PPPD病人多有較明顯的焦慮抑郁情緒或癥狀，臨床發(fā)現PPPD偏焦慮癥狀較重的病人，肝陽上亢證型者居多。HADS、DHI 是PPPD研究領域比較經典的評分工具，簡單易行、可信度高，為國內外多個試驗所采用[5-7]。HADS的焦慮指數或抑郁指數≥8或焦慮指數與抑郁指數之和≥12，可認定病人有較明顯的焦慮抑郁情緒。DHI量表從整體上主觀評估頭暈癥狀的輕重程度，有3個子指數，總指數范圍1～100，DHI-P指數范圍0～28，提示癥狀與軀體相關；DHI-E指數范圍0～36，多與抑郁有關；DHF-P指數范圍0～36，多與焦慮因素有關。DHI總分值0～30分為輕度異常，31～60分為中度異常>60分重度異常多病情嚴重，有跌倒風險。中醫(yī)證候積分評定標準，由中醫(yī)師參照《中藥新藥臨床研究指導原則》2002 版制定中醫(yī)癥狀評分表[8]。眩暈、頭痛、急躁、易怒按有無及輕、中、重程度分為 4 個等級，分別計為 0 分、2 分、4 分、6 分；口干、口苦、舌紅且苔黃、脈弦按有無及輕、中、重程度分為 4個等級，分別計為 0 分、1 分、2分、3 分。HADS、DHI評分及中醫(yī)證候積分記錄的時間節(jié)點為基線、第1個月末、第2個月末、第3個月末。

1.4 藥物治療方案、停藥標準及合并疾病治療用藥 本試驗顆粒劑由我院顆粒藥房提供。對照組僅予鹽酸帕羅西汀治療，治療組予鹽酸帕羅西汀聯合天麻鉤藤飲治療。

1.4.1 鹽酸帕羅西汀 即鹽酸帕羅西汀(浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產，每片20 mg)，口服起始劑量20 mg ，每日1次，早餐時頓服，1周后療效不佳者可每周加量1次，10 mg，最大劑量40 mg，每日1次，不能耐受20 mg劑量者，考慮退出研究。

1.4.2 中藥顆粒劑 天麻鉤藤飲組方：天麻10 g，勾藤15 g，炒杜仲12 g，石決明 30 g，川牛膝 12 g，桑寄生 20 g，焦山梔9 g，炒黃芩 12 g，益母草 9 g，夜交藤 15 g，茯苓15 g。每日 1 劑，水煎服，分兩次服用，4周為 1 個療程。隨證加減：目赤口苦者加丹皮、夏枯草；脅痛者加郁金、川楝子；失眠者酌加柏子仁、酸棗仁、生龍齒。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 本研究入組80例病人，每組40例，實際有74例完成試驗全過程，其中治療組39例，對照組35例。兩組年齡、性別、病程及伴隨疾病等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05

2.2 兩組HADS、DHI及中醫(yī)證候評分試驗結果分析 兩組治療前后組內及組間治療后HADS、DHI、中醫(yī)證候評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示鹽酸帕羅西汀聯合天麻鉤藤飲顆粒治療臨床療效優(yōu)于單一鹽酸帕羅西汀治療。詳見表2。

表2 兩組HADS、DHI及中醫(yī)證候評分比較(±s) 分

與本組基線比較，1)P<0.05；與對照組同期比較，2)P<0.05

2.3 藥物用量與藥物不良反應 鹽酸帕羅西汀的不良反應較多，少數情況需要中斷藥物治療，本試驗過程中治療組1例因視物模糊而退出試驗，不良反應發(fā)生率為2.6%；對照組4例因不能耐受副作用而退出本試驗，其中惡心2例，厭食1例，白細胞減少1例，不良反應發(fā)生率為11.4%。至試驗全部結束，隨訪結果示治療組復發(fā)2例，復發(fā)率5.1%；對照組復發(fā)3例，復發(fā)率8.6%。提示治療組不但臨床療效優(yōu)于對照組，且鹽酸帕羅西汀的用量較少、藥物不良反應發(fā)生率低、復發(fā)率也低。治療組鹽酸帕羅西汀用量20 mg/d的病人有20例；用量30 mg/d有18例，均未見藥物不良反應發(fā)生，應用40 mg/d用量1例并發(fā)生藥物不良反應。對照組鹽酸帕羅西汀用量20 mg/d有14例，其中1例發(fā)生藥物不良反應，30 mg/d有17例，其中2例發(fā)生藥物不良反應，40 mg/d有4例，其中1例發(fā)生了藥物不良反應。

3 討 論

PPPD病人多繼發(fā)于急性周圍性或中樞性前庭疾病，也可見于外傷、驚嚇等伴有應激事件等較少見情況[9]。前庭神經元炎、梅尼埃病、偏頭痛性眩暈、良性位置性眩暈等前庭或神經-耳科疾病之后，出現持續(xù)存在的非旋轉性眩暈、頭暈，伴隨大多數時間有不穩(wěn)定感，直立位或與方向無關的主被動運動或暴露于運動視覺刺激、復雜視覺刺激可明顯使上述癥狀惡化，不能由其他疾病做出更好解釋時，應考慮病人的PPPD診斷成立。PPPD的病理機制雖不十分清楚，但前庭功能障礙、焦慮與強迫人格是產生PPPD的兩個重要兩個致病因素[10]。臨床實踐也發(fā)現，非旋轉性眩暈、頭暈是PPPD病人核心的癥狀。國外多個研究發(fā)現PPPD病人HADS焦慮抑郁評分、DHI頭暈程度評分明顯高于正常人，隨著病情好轉，病人評分明顯降低[11]。作為與神經、精神、耳科等多學科密切相關的臨床綜合征，PPPD病人的精神、心理治療非常重要。經過多個臨床試驗研究證實，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI )、5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)被多個研究證明能有效改善慢性頭暈癥狀、緩解所伴有的焦慮抑郁情緒[12]。其他類別的抗抑郁藥物則效果不明顯。常用的SSRI藥物有鹽酸舍曲林、西酞普蘭、氟西汀、鹽酸帕羅西汀等。其中，研究發(fā)現鹽酸帕羅西汀對于伴有焦慮癥狀和睡眠障礙的抑郁癥、驚恐障礙、社交恐怖社交焦慮癥的尤為適宜，有較好的耐受性[13-15]，故本研究采用鹽酸帕羅西汀作為PPPD的基礎治療藥物。需要指出的是：PPPD的藥物治療療程一般為8～12周，多數學者認為治療有效時應堅持藥物治療1年以上才能有效控制病情，減少復發(fā)可能[16-17]。

中醫(yī)學很早就認識到頭暈、眩暈等癥狀與肝的功能關系密切，如《素問·至真要大論篇》指出“諸風掉眩皆屬于肝”。其中，掉：搖也，即肢體的震顫動搖；眩：眼目昏花之癥；風，即以動搖、眩暈、抽搐為其主要表現的“內風”疾病?！夺t(yī)學入門》云“動于肝，多眩暈頭風，眼目瞤動昏澀，耳輪瘙癢，脅肋脹痛，左癱右瘓，麻木蜷跛奇證，名曰風痰”。肝與人的情志密切相關，古人也多有論述。如肝主疏泄，性喜條達，具有舒展、升發(fā)的生理功能，它與人體氣機的升降與調節(jié)有密切關系。肝的疏泄功能正常，則氣機舒暢，升降有序，氣血和平；如果肝氣抑郁，悶悶不樂，多疑善慮，咽中作梗，甚至沉悶欲哭，女子就會月經不調，男子就會發(fā)生肝病。肝氣過于亢奮，則出現急躁易怒，失眠多夢，頭暈目眩等癥。肝陽上亢又稱肝陽上逆，屬本虛標實證，多因肝腎陰虛，水不涵木，肝陽亢逆無所制，氣火上擾。癥見眩暈耳鳴，頭目脹痛，面紅目赤，急躁易怒，心悸健忘，失眠多夢，腰膝酸軟，口苦咽干，舌紅，脈細數等，治宜平肝潛陽，滋陰降火。PPPD病人多具有較明顯的焦慮抑郁情緒，頭暈、頭脹常見，血壓、睡眠障礙多見，中醫(yī)四診所見屬肝陽上亢證型病人居多，常伴有急躁易怒，眩暈，夜寐不安，舌質紅，苔薄黃，脈弦細或弦長，治宜平肝熄風，清熱瀉火安神定志，故本研究采用天麻鉤藤飲作為輔助治療中藥湯劑。天麻鉤藤飲出自胡光慈《中醫(yī)內科雜病證治新義》，本方適應證型為肝陽上亢，風陽上擾者，自臨床應用以來，對于屬肝陽上亢癥型者，臨證治療眩暈、中風均有較好療效[18-20]。該方藥物組成為天麻、鉤藤、石決明、梔子、 黃芩、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤、茯神。方中天麻、鉤藤、石決明等藥物均有平肝熄風之效，用以為君；山梔、黃芩清熱瀉火，使肝經不致偏亢，是為臣藥；益母草活血利水；牛膝引血下行，配合杜仲、桑寄生能補益肝腎；夜交藤、茯神安神定志，俱為佐使藥。現代藥理學認為，天麻素可調節(jié)大腦皮質興奮與抑制過程，產生鎮(zhèn)靜、安眠作用，故能有效改善病人的眩暈、多夢易醒等臨床癥狀。

本研究結果發(fā)現，兩種治療方法均能有效改善病人臨床癥狀和評分，治療組療效優(yōu)于對照組，提示中藥與西藥聯用比單純西藥治療具有更好的效果，治療組病人依從性好、副作用少、癥狀評分下降速度明顯?？赡芘c聯用中藥后有效減少西藥用量，從而減輕藥物不良反應等有關。由于本研究藥物治療時間較短，順利完成試驗研究的病人中，無論治療組還是對照組，仍有一定的復發(fā)率，提示PPPD的治療時間應超過3個月才有可能減少復發(fā)，是否輔助中藥后還能有效縮短治療療程、減少復發(fā)還需要進一步研究證實。采用西藥聯合中藥的模式治療PPPD病人依從性好、藥物不良反應少。