口服中成藥對慢性腦供血不足療效的網(wǎng)狀Meta分析

慢性腦供血不足(CCCI)是指腦血流水平下降，導致腦動脈循環(huán)障礙，引起的頭暈、頭脹、頭痛、失眠、健忘等表現(xiàn)的腦血管疾?。皇桥R床上常見的慢性病。有研究報道，CCCI被視為是缺血性腦卒中、阿爾茨海默病、血管性癡呆等腦血管病前驅表現(xiàn)，在發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用[1]。作為臨床中常見病，每年都有大量關于CCCI臨床療效的研究文獻報道，西醫(yī)治療對該病無統(tǒng)一規(guī)范方案，主要通過降脂、降壓、降糖積極控制基礎病為主要治療，對CCCI缺乏特異性治療。在實際臨床工作中，許多醫(yī)生傾向于在基礎治療同時聯(lián)合口服中成藥治療CCCI，以提高治療效果，目前市面上可選用治療CCCI的中成藥種類較多，傳統(tǒng)Meta分析無法對最佳干預藥物的選擇提供依據(jù)，因此，本研究首次采用網(wǎng)狀Meta分析對不同口服中成藥治療CCCI療效進行量化比較，從而選出最佳干預措施，為臨床決策提供合適的理論證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究類型：僅限隨機對照臨床試驗(RCTs)的研究，不受是否采用盲法限制，限中文、英文發(fā)表，無發(fā)表時間限制。研究對象：符合CCCI診斷標準的病人[2]。干預措施：在相同基礎治療下，試驗組為口服中成藥，對照組為單純基礎治療或口服中成藥或血管擴張藥[尼莫地平(尼膜同)、鹽酸氟桂利嗪(西比靈)等鈣通道阻滯劑藥物]。兩組干預措施不包含有靜脈用藥、中成藥聯(lián)合中成藥、中藥湯劑或針灸推拿等其他外治法。結局指標：有效率。

1.2 排除標準 重復檢出或發(fā)表的文獻。個案、驗案、綜述類文獻。原始文獻試驗設計不嚴謹，無統(tǒng)計方法及對照；信息不完整而無法利用的文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索英文文獻，選擇PubMed、EMbase、Cochrane Library，中文文獻選擇中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方科技信息數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索期限均從建庫至2018年3月，根據(jù)“PICOS”檢索原則，以“慢性腦供血不足、腦供血不足、腦動脈供血不足、中成藥、顆粒、滴丸、膠囊、片，隨機對照”等為中文檢索詞，以“chronic cerebral circulation insufficiency，chinese patent drugs，capsule，granule，dropping pills，RCT”等為英文檢索詞，分別做主題詞和自由詞進行檢索，并且使用相關自由詞、款目詞進行全面檢索。

1.4 文獻篩選及質量評價 由兩名研究員分別獨立選擇研究并進行篩選，研究員之間意見不一致的地方，由第三位研究員協(xié)同解決。提取的資料包括作者、發(fā)表年份、樣本量、干預措施、療程。從隨機方法、是否采用分配隱藏、盲法、失訪和基線情況等方面進行質量評價，采用改良Jadad質量記分法進行評分，1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

1.5 統(tǒng)計學處理 基于多變量框架下使用頻率學進行網(wǎng)狀Meta分析，應用Stata 13.1軟件進行統(tǒng)計分析及繪制圖形，所用的程序包有mvmeta，network等[3]。本研究中結局指標為二分類變量，用優(yōu)勢比(OR)表示效應量及計算95%置信區(qū)間(95%CI)。在雙臂數(shù)據(jù)結構下，繪制網(wǎng)狀關系圖表明不同干預措施之間的比較關系[4]。構建網(wǎng)狀Meta隨機效應模型，并對模型的一致性進行評價，網(wǎng)絡模型的不一致性進行分析，使用ifplot命令計算不一致因子(IF值)表示并進行Z檢驗，若IF接近0時，且P>0.05，則認為不存在不一致性，說明直接比較與間接比較具有較好的一致性[5]。通過繪制比較-校正漏斗圖，對干預措施是否存在發(fā)表偏倚或小樣本效應進行評價，計算每種干預措施的累積排序概率圖下面積(SUCRA)，預測干預藥物療效排序，SUCRA值越接近100，說明干預措施越好[6]。

2 結 果

2.1 文獻篩選 對數(shù)據(jù)庫檢索后，得到中文文獻975篇，英文文獻0篇，經(jīng)多重篩選后，最終納入符合要求的24篇文獻[7-30]，共計病人2 065例，均為中文文獻，篩選流程見圖1。

圖1文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻情況 共納入文獻24篇[7-30]，均為雙臂研究，涉及養(yǎng)血清腦顆粒、舒腦欣滴丸、復方丹參滴丸、三七通舒膠囊、心腦寧膠囊、溶栓膠囊、通心絡膠囊、牛黃降壓片、全天麻膠囊、活血通脈膠囊、腦脈泰膠囊、血塞通軟膠囊、大株紅景天膠囊共13種中成藥，加上基礎治療及腦血管擴張藥物共15項干預措施。所有研究均報道了有效率，納入文獻基本特性主要包括研究對象、樣本量、平均年齡、干預措施、療程、Jadad評分。詳見表1。

表1 納入文獻基本特性

注：A為基礎治療；B為腦血管擴張藥；C為養(yǎng)血清腦顆粒；D為舒腦欣滴丸；E為復方丹參滴丸；F為三七通舒膠囊；G為心腦寧膠囊；H為溶栓膠囊；I為通心絡膠囊；J為牛黃降壓片；K為全天麻膠囊； L為活血通脈膠囊；M為腦脈泰膠囊；N為血塞通軟膠囊；O為大株紅景天膠囊

2.3 納入文獻質量評價 24篇文獻均提到隨機，有2篇文獻[8-9]提及隨機方式，未提及分配隱藏及盲法，Jadad評分為3分；1篇文獻[25]提及隨機方式和分配隱藏，實施雙盲法進行研究，并使用完全一致的安慰劑，Jadad評分為5分，其余文獻均為1分，所有文獻未報道退出與失訪理由。

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結果

2.4.1網(wǎng)絡關系圖 納入的24項研究有效率均為以腦血管擴張藥為中心，15 種干預措施為節(jié)點構成有效性的星形結構，共形成1個三角形閉合環(huán)：基礎治療-養(yǎng)血清腦顆粒-復方丹參滴丸。干預措施由圖中圓圈代表，圓圈大小表示樣本量大小，圓圈間的連接線提示兩種干預措施存在直接比較，連接線的粗細代表兩種干預措施文獻的數(shù)量，不存在連接線的干預措施，可采用網(wǎng)狀分析進行間接比較。詳見圖2。

2.4.2 不一致性檢驗 本研究干預措施間，出現(xiàn)一個三角閉合環(huán)，采用loop環(huán)狀構建不一致性檢驗圖，計算不一致性因子(IF值)并進行Z檢驗，IF值0.667間，P=0.575，提示一致性良好。詳見圖3。

2.4.3 發(fā)表偏倚及小樣本效應 15種干預措施繪制而成的漏斗圖，圖中顯示不同的兩種干預措施直接比較，由不同顏色的點表示，顏色相同點的數(shù)量表示納入研究中兩種干預措施比較的數(shù)量。漏斗圖中點分布基本對稱，說明研究存在發(fā)表偏倚或小樣本效應的可能性小。詳見圖4。

2.4.4 有效性的網(wǎng)狀Meta分析結果 24篇納入文獻均報道有效率，利用mvmeta程序包進行有效性的網(wǎng)狀Meta分析，結果顯示與單純基礎治療比較，加用養(yǎng)血清腦顆粒、舒腦欣滴丸、復方丹參滴丸、三七通舒膠囊、心腦寧膠囊、溶栓膠囊、通心絡膠囊、全天麻膠囊能夠獲得更好的療效；與腦血管擴張藥物比較，養(yǎng)血清腦顆粒、舒腦欣滴丸、心腦寧膠囊、通心絡膠囊、全天麻膠囊能夠獲得更好的療效；與腦脈泰膠囊比較，養(yǎng)血清腦顆粒、通心絡膠囊、全天麻膠囊療效更好；與血塞通軟膠囊比較，養(yǎng)血清腦顆粒、心腦寧膠囊、通心絡膠囊、全天麻膠囊療效更好，其余不同干預措施之間的有效性比較差異無統(tǒng)計學意義。詳見表2。

圖2 15種干預措施有效性證據(jù)網(wǎng)絡圖

圖3 不一致性檢測圖

注：A為基礎治療；B為腦血管擴張藥；C為養(yǎng)血清腦顆粒；D為舒腦欣滴丸；E為復方丹參滴丸； F為三七通舒膠 囊；G為心腦寧膠囊；H為溶栓膠囊；I為通心絡膠囊；J為牛黃降壓片；K為全天麻膠囊；L為活血通脈膠囊；M為腦脈泰膠囊；N為血塞通軟膠囊；O為大株紅景天膠囊

表2 有效性的網(wǎng)狀 Meta 分析結果[OR值(95%CI)]

2.4.5 干預措施療效排序 通過繪制SUCRA曲線圖，可預測其療效排序，圖中結果所示：通心絡膠囊曲線下面積為84.5，基礎治療曲線下面積為8.8，提示通心絡膠囊療效可能最好，而單純基礎治療療效可能最差，有效性概率排序依次為：通心絡膠囊>全天麻膠囊>心腦寧膠囊>養(yǎng)血清腦顆粒>舒腦欣滴丸>三七通舒膠囊>牛黃降壓片>溶栓膠囊>復方丹參滴丸>活血通脈膠囊>大株紅景天膠囊>腦血管擴張藥>腦脈泰膠囊>血塞通軟膠囊>基礎治療。詳見圖5。

注：括號內數(shù)字表示SUCRA曲線下面積，面積越大，治療效果越好。

3 討 論

CCCI是一組以頭暈、頭痛、失眠、記憶力下降為主要臨床表現(xiàn)的常見慢性疾病，以中老年病人居多，嚴重危害到中老年病人的生活質量和身心健康[31]。現(xiàn)代醫(yī)學認為CCCI是腦梗死的前階段，與血管性癡呆、阿爾茨海默病等多種疾病發(fā)生有密切關系。據(jù)統(tǒng)計，在75歲以上老年人中，大約80%會出現(xiàn)不同程度的CCCI表現(xiàn)，60歲以上，則有一半以上會出現(xiàn)[32]。

根據(jù)頭暈、頭痛等癥狀可以歸屬于中醫(yī)眩暈、頭痛等范疇，CCCI主要證候特征以氣虛、血瘀、痰濁為多見，與年老體弱、久病大病、飲食不節(jié)、情志不調、勞逸失度等因素有密切關系，正氣虛損為本，痰瘀互阻為標[33]。在實際臨床工作中給予中藥湯劑或中成藥治療該病具有滿意的療效，由于中成藥較中藥湯劑更為便捷，因此臨床醫(yī)生及病人偏愛選用口服中成藥。國內有學者對養(yǎng)血清腦顆粒與西藥進行過傳統(tǒng)Meta分析，得出結論其有效性優(yōu)于西藥治療[34]。由于目前市面上口服中成藥品種較多，傳統(tǒng)的直接比較已無法滿足目前用藥選擇，致使臨床醫(yī)生尤其是西醫(yī)師不能明確如何選擇最佳的藥物。因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析，客觀地比較多種口服中成藥治療CCCI的療效差異。本研究共納入24篇文獻，涉及13種口服中成藥，發(fā)現(xiàn)上述中成藥功效均以活血、祛瘀、通絡、益氣為主。通過網(wǎng)狀梯形表發(fā)現(xiàn)有5種口服中成藥治療CCCI的療效要優(yōu)于尼膜同、西比靈等腦血管擴張藥。與單純基礎治療比較，無論加用西藥還是中成藥，均能提高臨床療效。繪制SUCRA曲線圖可能是預測通心絡膠囊療效的干預措施。依據(jù)本研究結果，為CCCI最佳治療藥物的選擇提供了更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)，具有一定的指導意義。

本研究存在以下局限性：①納入文獻均為國內研究，缺乏國外研究，因所得數(shù)據(jù)有限，未能對其安全性進行評價。②納入研究中僅一篇高質量文獻，所有文獻均未報道退出及失訪情況，方法學質量較低，從而對分析結果的真實性具有一定影響。③由于本研究干預措施較多，并同時比較了包含不同干預措施的多個不同研究，在分析過程中可能存在實施偏倚和測量偏倚。

綜上所述，本研究對口服中成藥治療CCCI的有效性進行了較系統(tǒng)、客觀的網(wǎng)狀 Meta 分析，為臨床用藥提供了理論依據(jù)，有利于臨床醫(yī)師對治療CCCI做出最佳的用藥選擇。由于存在一定的局限性，本研究仍需大樣本、設計嚴格的隨機對照試驗加以驗證。