泰脂安治療高脂血癥的系統(tǒng)評價

高脂血癥是與各種心血管病和代謝紊亂相關聯(lián)的重要病理條件之一。血脂的紊亂狀態(tài)能夠為動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展創(chuàng)造環(huán)境。血漿脂質，包括總膽固醇(total cholesterol， TC )、三酰甘油(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的升高以及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的降低均增高動脈粥樣硬化的發(fā)病率，高風險因素又導致中風、冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)、頸動脈內膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)增厚。多個降脂藥物臨床治療實驗和流行病學相關研究已經證實血清膽固醇水平與冠心病風險的關系[1]。研究表明，對高脂血癥有效控制和治療能夠有效降低死亡率，血脂異常通常首選他汀類藥物治療[2]，潛在的不良反應肌病和肝毒性，與他汀類藥物和藥物相互作用之間的效應有關。因此，首要的任務仍應在于尋找更安全、更有效的藥物。泰脂安具有滋養(yǎng)肝腎的功效，用于肝腎陰虛、陰虛陽亢證所致的原發(fā)性高脂血癥。在目前的文獻中證明能夠治療高脂血癥，另外在脂肪肝和肝纖維化等方面有一定的治療作用。在臨床中使用廣泛，但相關系統(tǒng)評價的循證研究報道較少，本研究運用系統(tǒng)評價的方法對泰脂安治療高脂血癥的療效及安全性進行評價，希望提供更有效的循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial， RCTs)。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為高脂血癥的病人，空腹TC≥5.18 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C<1.04 mmol/L，符合上述任一條件[3]。

1.1.3 干預措施 試驗組使用泰脂安(三九黃石制藥廠生產)，結合或不結合對照組；對照組單獨使用中西降脂藥物。

1.1.4 結局指標 血脂總療效[4]、血脂水平、安全性。

1.1.5 排除標準 隊列研究；納入標準不符；干預措施不符；資料不完全。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase等英文數據庫及中國知網(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、維普中文期刊服務平臺(VIP)、萬方數據庫等中文數據庫。英文檢索詞為：hyperlipidemia；hyperlipemia；hypercholesterolemia；hypertriglyceridemia；Taizhi′an capsule；randomized controlled trial。中文檢索詞為：高脂血癥；血脂；泰脂安；隨機對照試驗。檢索時限從建庫至2018年4月20日。

1.3 評價方法

1.3.1 文獻提取 由兩名研究者獨立進行文獻提取，并根據Cochrane Handbook指南對文獻信息進行提取和質量評估，用GRADE標準對來源文獻進行證據質量評級，采用Grade3.6軟件進行評價，并進行交叉核對，如有爭議，則與第3位研究者討論解決。

1.3.2 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3版本軟件。二分類變量(計數資料)采用相對危險度(RR)，計量資料采用加權均數差(WMD)為效應分析統(tǒng)計量。多個研究結果間采用χ2檢驗進行分析。若各研究間存在同質性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型；若各研究間存在異質性(P≤0.1，I2≥50%)，進行亞組分析或采用隨機效應模型，并分析其原因。使用倒漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 納入文獻情況 初步檢索得到104篇文獻，經篩選后最終納入6篇RCTs，共631例受試者，試驗組352例，對照組279例。研究地點均在中國，均為中文文獻。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征(見表1)

2.3 納入文獻質量評價(見表2)

2.4 納入文獻療效及安全性的評價

2.4.1 血脂總療效改善率 有5項試驗[5-9]進行了泰脂安血脂總療效改善率的比較，異質性檢驗顯示，組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.12，I2=46%)，采用固定效應模型進行效應量的合并。Meta分析結果顯示，泰脂安的血脂總療效高于對照組[RR=1.13， 95%CI(1.05， 1.22)，P=0.001]，敏感性分析未對結果產生影響。詳見圖2。

2.4.2 治療后TG水平比較 有5項試驗[5-7，9-10]進行了TG的比較，異質性檢驗顯示，組間差異較大(P=0.02，I2=65%)，故采用隨機效應模型，并根據納入標準是否合并中醫(yī)陰虛證進行亞組分析。Meta分析結果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質性降低(P=0.21，I2=36%)，提示對于合并陰虛的病人，泰脂安治療后TG水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.03， 95%CI(-0.22， 0.28)，P=0.82]；單純高脂血癥亞組異質性未見明顯改變，提示對于不兼陰虛的病人，泰脂安治療后TG水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.10， 95%CI(-0.44， 0.23)，P=0.54]。合并分析顯示，泰脂安的治療后TG水平與對照組效果接近[WMD=-0.03， 95%CI(-0.23， 0.16)，P=0.72]。詳見圖3。

2.4.3 治療后TC水平比較 有5項試驗[5-7，9-10]進行了TC比較，異質性檢驗顯示，組間差異大(P<0.000 01，I2=91%)， 故采用隨機效應模型進行效應量的合并，并根據納入標準是否合并中醫(yī)陰虛證進行亞組分析。Meta分析結果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質性未見明顯改變，提示對于合并陰虛證的病人，泰脂安治療后TC水平低于對照組[WMD=-1.06， 95%CI(-1.97， -0.15)，P=0.02]；單純高脂血癥亞組異質性降低(P=0.16，I2=45%)，提示對于不兼陰虛的病人，泰脂安治療后TC水平與對照組無明顯差異[WMD=0.13， 95%CI(-0.12， 0.38)，P=0.30]。合并分析顯示，泰脂安治療后TC水平與對照組效果接近[WMD=-0.33， 95%CI(-0.84， 0.19)，P=0.21]。詳見圖4。

2.4.4 治療后HDL-C水平比較 有5項試驗[5-7，9-10]進行了HDL-C的比較，異質性檢驗顯示，組間差異大(P<0.000 01，I2=94%)，故采用隨機效應模型，并根據納入標準是否合并中醫(yī)陰虛證進行亞組分析。Meta分析結果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質性降低(P=0.34，I2=0%)，提示對于合并陰虛證的病人，泰脂安治療后HDL-C水平高于對照組[WMD=0.12， 95%CI(0.04， 0.20)，P=0.004]；單純高脂血癥亞組異質性未見明顯改變，提示對于不兼陰虛證的病人，泰脂安治療后HDL-C水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.17， 95%CI(-0.18， 0.53)，P=0.33]。合并分析顯示，泰脂安治療后HDL-C水平與對照組效果接近[WMD=0.15， 95%CI(-0.06， 0.36)，P=0.15]。詳見圖5。

表1 納入文獻基本特征

注：T為試驗組；C為對照組

表2 納入文獻質量評價

注：ITT為意向性分析

圖2 泰脂安治療后血脂總療效的評價

圖3 泰脂安治療后TG水平的評價

圖4 泰脂安治療后TC水平的評價

圖5 泰脂安治療后HDL-C水平的評價

2.4.5 治療后LDL-C水平比較 有5項試驗[5-7，9-10]進行了LDL-C比較，異質性檢驗顯示，組間差異大(P<0.000 01，I2=87%)，故采用隨機效應模型，并根據納入標準是否合并中醫(yī)陰虛證進行亞組分析。Meta分析結果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質性降低(P=0.91，I2=0%)，提示對于合并陰虛證的病人，泰脂安治療后LDL-C水平低于對照組[WMD=-0.57， 95%CI(-0.79， -0.34)，P<0.000 01]；單純高脂血癥亞組異質性降低(P=0.20，I2=39%)，提示對于不兼陰虛證的病人，泰脂安治療后LDL-C水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.13， 95%CI(-0.03， 0.30)，P=0.12]。合并分析顯示，泰脂安治療后LDL-C水平與對照組效果接近[WMD=-0.12， 95%CI(-0.44， 0.20)，P=0.47]。詳見圖6。

圖6 泰脂安治療后LDL-C水平的評價

2.4.6 不良反應發(fā)生率比較 僅有1個試驗[6]進行了不良反應發(fā)生率的比較，故采用固定效應模型進行效應量的合并。Meta分析結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.15， 95%CI(0.01， 3.60)，P=0.24]。詳見圖7。

圖7 泰脂安不良反應發(fā)生率的評價

2.5 發(fā)表偏倚評價 納入文獻以中間豎線為中心呈不對稱分布，說明納入研究可能存在發(fā)表偏倚，但由于文獻中對總療效進行評價的研究較少，仍待數據更為完善的文獻補充。

3 討 論

近年大量研究發(fā)現，血脂異常給許多疾病帶來風險，僅在美國，高脂血癥作為心血管疾病的風險因子，影響7 350萬人的健康[11]。高脂血癥病人心血管疾病的患病率是正常膽固醇人群的近兩倍[12]，血漿中LDL-C、脂蛋白(a)和富含TG的脂蛋白基因性狀均會增加心血管疾病的風險[13]，目前研究在不斷尋找新的藥物以更有效地控制這種風險，如PCSK9抑制劑等[14]。高脂血癥還與慢性蕁麻疹的發(fā)病有關[15]。研究表明炎癥因子參與脂質代謝[16]，白細胞介素-4(IL-4)通過抑制脂肪細胞分化和脂質積累以及促進成熟脂肪細胞的脂肪分解來減少脂肪沉積，從而有助于降低脂肪分解能力[17]。血漿脂質和脂蛋白異常也會升高慢性腎臟疾病的發(fā)病率[18]。在腎臟中，脂代謝異常與腎小球硬化、腎小球濾過率、炎癥等密切相關，是導致糖尿病腎病的重要原因[19]。血脂異常與腫瘤疾病也相關，高循環(huán)膽固醇增加了侵襲性前列腺癌的風險，而降低膽固醇的策略可能會帶來保護效益[20]。目前有研究建議將膽固醇調節(jié)元件結合蛋白1(SREBP-1)驅動的脂質代謝作為抗癌藥物的新靶向[21]。

肝臟非常容易出現脂肪堆積，形成脂肪肝，成為終末期肝臟和心血管疾病的風險因子[22]。泰脂安膠囊的主要成分為女貞葉乙醇提取物。中醫(yī)學認為女貞入肝經，擅滋補肝腎，對肝臟有特異性作用，現代研究支持女貞子具有抗肝癌的作用[23]，女貞葉有降脂、抗動脈粥樣硬化、鎮(zhèn)靜、抗菌等作用[24]。泰脂安膠囊能明顯改善高脂血癥病人的血脂代謝障礙，降低TC、TG、LDL-C，并升高HDL-C[25]，同時對外周血氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)有降低作用[26]，并能抗血小板聚集，從多個途徑上起到抗動脈粥樣硬化和預防動脈血栓形成的作用，有臨床應用前景較好[27]。泰脂安還有一定程度的抗炎效應，在急性冠脈綜合征(ACS)病人中，泰脂安與氟伐他汀均能降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)，兩者療效比較差異無統(tǒng)計學意義[28]。另外，泰脂安作為天然植物提取物，相比傳統(tǒng)降脂藥物具有安全性方面的優(yōu)勢。研究表明，在糖尿病伴高脂血癥病人中使用辛伐他汀10 mg聯(lián)合泰脂安膠囊與單獨使用辛伐他汀20 mg比較降脂療效接近，聯(lián)合用藥明顯降低了不良反應的發(fā)生率[29]。在急性冠脈綜合征病人中，泰脂安聯(lián)合阿托伐他汀能夠保證降脂和抗炎的療效，相比單獨使用阿托伐他汀能夠降低轉氨酶升高[30]。一項多中心研究表明，泰脂安對原發(fā)性高脂血癥合并轉氨酶輕度升高的病人具有良好的調脂和降低轉氨酶的作用，且依從性和安全性良好[31]。

本研究納入的文獻均來自中國，質量較低，均為期刊文獻，根據漏斗圖描述，可能存在發(fā)表偏倚。納入文獻中對照組為臨床常見降脂藥物，具有一定代表性。除個別文獻[5，8]明確隨機方法外，大多僅提及隨機分組而未描述具體方法。多數文獻未提及盲法，可能存在實施偏倚。各項研究的地點、時間、人群以及藥物、劑量、治療時間的不同可能對結果產生影響，擴大異質性。納入文獻中2篇[6，9]合并陰虛證，因泰脂安主要成分為女貞葉提取物，以滋養(yǎng)腎陰為主要功效，在治療過程中是否針對陰虛證對療效的影響較大，故在異質性較大需要進行亞組區(qū)分時，以納入病人是否合并陰虛證作為區(qū)分條件，發(fā)現該種亞組區(qū)分方法有利于異質性降低。

在血脂總療效的評價中，試驗組與對照組相比療效較好，但圖中結果趨于中間狀態(tài)，本研究一定程度認可其療效，但更為確切的結論仍需進一步的文獻補充。在血脂指標的比較中，顯示泰脂安治療各項指標與對照藥物比較差異無統(tǒng)計學意義，在TC水平的比較中，單純高脂血癥亞組異質性較低，在TG、HDL-C、LDL-C水平的比較中，兼陰虛證亞組的異質性較低，其結果可信度相對較高。在TC、HDL-C、LDL-C水平的比較中，顯示兼陰虛證亞組的療效優(yōu)于對照組。僅1篇文獻報道了關于泰脂安治療高脂血癥的安全性，認為泰脂安與其他治療手段間的安全性無明顯差異，但文獻數量和受試者人數較少，仍待補充。本研究對全世界范圍內泰脂安治療高脂血癥的臨床研究進行系統(tǒng)客觀的收集并進行評價，為臨床決策提供幫助，但由于文獻質量普遍偏低，建議補充更多高質量的研究增加說服力。

泰脂安治療高脂血癥療效較好，對TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善有效，在高脂血癥兼陰虛證的病人中，對TC、HDL-C、LDL-C改善較明顯，不良反應發(fā)生率未見與其他藥物有明顯差異，推薦臨床使用，并建議補充更多高質量的相關研究。