糖化血紅蛋白與急性缺血性腦卒中血管再通治療后抑郁狀態(tài)的關(guān)聯(lián)研究

潘乾洪1，吳巖峰，劉慶萍

急性缺血性腦卒中早期血管再通治療包括時(shí)間窗內(nèi)的靜脈溶栓治療和機(jī)械取栓治療，這對(duì)急性缺血性腦卒中的快速康復(fù)、降低致殘率和致死率起到了關(guān)鍵作用[1]。雖然技術(shù)的進(jìn)步大大降低了卒中的致殘致死率，但是腦卒中后仍有25%～70%的病人會(huì)發(fā)生各種情緒情感問(wèn)題，尤其是卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的發(fā)生，嚴(yán)重影響了卒中病人的康復(fù)[2-6]。有研究發(fā)現(xiàn)卒中后急性期及恢復(fù)期，抑郁癥狀的發(fā)生率不一樣，其對(duì)于卒中的整體康復(fù)影響也不一樣，卒中后3個(gè)月抑郁癥狀的發(fā)生率高于一年期隨訪，并且與5年的致殘率相關(guān)[3]。由于卒中的早期在住院階段，臨床醫(yī)生可以根據(jù)抑郁情緒狀況給予相應(yīng)的治療，而在3個(gè)月的隨訪階段常因各種原因的失訪而降低對(duì)PSD癥狀的干預(yù)效果[7]。因此，本研究旨在探討接受了早期血管再通治療3個(gè)月后抑郁狀態(tài)的發(fā)生率及其相關(guān)因素，以期為腦卒中的綜合防治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性收集南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院卒中登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中2017年6月—2018年12月所有接受靜脈溶栓和/或者機(jī)械取栓的急性缺血性腦卒中病人202例，所有病人在第2周進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)的評(píng)估，其中186例無(wú)抑郁癥狀。隨訪3個(gè)月左右再次評(píng)估，其中152例完成隨訪評(píng)估，34例失訪病人中重度殘疾不能配合評(píng)估28例，死亡4例，拒絕隨訪2例。完成隨訪評(píng)估病人中32例被診斷為PSD(PSD組)，其余120例為對(duì)照組。診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：腦梗死診斷按照2015年《中國(guó)腦血管病分類(lèi)指南》，CT或核磁共振(MR)證實(shí)的缺血性腦卒中年齡≥18歲；發(fā)病時(shí)間符合急性缺血性腦卒中靜脈溶栓4.5 h內(nèi)時(shí)間窗，血管內(nèi)介入治療6 h內(nèi)，或者24 h內(nèi)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的影像學(xué)評(píng)估符合血管內(nèi)介入治療指證。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有精神疾病、癲癇等；具有嚴(yán)重的意識(shí)障礙，不能配合完成神經(jīng)心理量表的評(píng)估；具有嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，不能配合神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估；隨訪期間死亡，或者具有嚴(yán)重的心功能、腎功能、重癥感染等疾病。此外，同時(shí)收集病人的性別、年齡、教育程度等人口學(xué)信息，以及糖尿病史、高血壓病、缺血性腦卒中分型(TOSAT)、卒中部位等臨床信息。本研究病人或家屬均簽署知情同意書(shū)，并已通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 靜脈溶栓 按照《中國(guó)缺血性腦卒中診療指南2014》的適應(yīng)證、禁忌證及使用方法操作[9]。

1.2.2 機(jī)械取栓 按照《中國(guó)缺血性腦卒中早期血管內(nèi)治療指南2015》的適應(yīng)證、禁忌證及操作方法實(shí)施[10]。

1.2.3 卒中后抑郁的評(píng)估 所有病人在發(fā)病兩周后運(yùn)用HAMD行抑郁狀態(tài)評(píng)估。卒中后3個(gè)月，由兩位神經(jīng)心理評(píng)估醫(yī)師行PSD評(píng)估，HAMD≥7分為卒中后抑郁。如果在隨訪過(guò)程中病人死亡、卒中復(fù)發(fā)、失訪、發(fā)生精神問(wèn)題或者并發(fā)其他系統(tǒng)的疾病而影響神經(jīng)心理量表評(píng)估則排除。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。PSD組與對(duì)照組計(jì)數(shù)資料采用檢驗(yàn)；成組計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。PSD預(yù)測(cè)因素采用二分類(lèi)Logistic回歸分析。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)分析進(jìn)行準(zhǔn)確性判定，約登指數(shù)(Youden Index，YI)進(jìn)行界值劃分，約登指數(shù)的計(jì)算方法為YI=靈敏度+特異性-1，YI最大值作為分界值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PSD組和對(duì)照組臨床資料比較 PSD組空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 PSD組和對(duì)照組臨床資料比較

(續(xù)表)

項(xiàng)目PSD組(n=32)對(duì)照組(n=120)統(tǒng)計(jì)值P梗死位置[例(%)] 基底節(jié)區(qū)或側(cè)腦室16(50.00)78(65.0) 腦干8(25.00)16(13.33) 小腦半球2(6.25)3(2.50)χ2=3.810.15 丘腦2(6.25)4(3.33) 額葉1(3.12)1(0.80) 顳葉1(3.12)2(1.67) 枕葉0(0.00)2(1.67) 多部位2(6.25)14(11.37)梗死部位[例(%)] 左側(cè)18(56.25)68(56.67) 右側(cè)14(43.75)50(56.67)χ2=0.560.76 雙側(cè)0(0.00)2(1.66)白細(xì)胞(×109/L)6.93±1.537.17±2.91t=-0.450.65血小板計(jì)數(shù)(×109/L)227.16±56.12 205.29±59.52 t=7.440.16空腹血糖(mmol/L)8.43±3.817.18±2.89t=2.030.04HbA1c(%)7.09±1.396.11±1.61t=3.140.02總膽固醇(mmol/L)4.67±0.854.66±0.76t=0.060.95三酰甘油(mmol/L)1.64±0.631.39±0.71t=1.810.07低密度脂蛋白(mmol/L)2.97±0.782.68±0.73t=1.970.06高密度脂蛋白(mmol/L)1.29±0.461.29±0.30t=0.030.98

注：mRS為改良Rankin量表；NIHSS為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分；LAA為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中；SAA為小動(dòng)脈閉塞性卒中或腔隙性卒中；SOE為其他原因所致的缺血性卒中；SUE為不明原因的缺血性卒中

2.2 PSD預(yù)測(cè)因素的Logistic回歸分析 以PSD為自變量，空腹血糖、HbA1c為自變量，Logistic回歸分析示HbA1c增加PSD的風(fēng)險(xiǎn)， OR值為1.588(P=0.019)。空腹血糖對(duì)于PSD有預(yù)測(cè)作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 PSD預(yù)測(cè)因素的Logistic回歸分析

注：所有的P都控制了年齡、教育、性別、吸煙、飲酒、高血壓、腦梗死等協(xié)變量

2.3 HbA1c預(yù)測(cè)PSD的ROC曲線分析和界值劃分 HbA1c的ROC曲線結(jié)果示曲線下面積為0.698，P<0.01，95%CI(0.607，0.788)。進(jìn)一步采用約登指數(shù)進(jìn)行界值劃分，HbA1c為6.5%時(shí)，其敏感性為56.3%，特異性為72.5%。詳見(jiàn)圖1。

圖1 HbA1c預(yù)測(cè)PSD的ROC曲線

3 討 論

急性缺血性腦卒中早期血管再通治療包括時(shí)間窗內(nèi)的靜脈溶栓治療和機(jī)械取栓治療，時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓的良好預(yù)后率達(dá)到20%，而早期血管內(nèi)介入治療的良好預(yù)后率達(dá)到了46.5%[1]。再通治療的方法大大降低了缺血性腦卒中的致殘率和致死率，改善了病人的預(yù)后，減輕了社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，PSD的發(fā)病率為25%～75%，Ayerbe等[11]分析南倫敦卒中登記研究15年隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁的發(fā)生率為55%，大多數(shù)的卒中后抑郁發(fā)生在卒中后一年。Yuan等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究，納入2 306例急性腦卒中病人，采用DSM-Ⅳ抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一年期的隨訪中有28.1%的卒中病人診斷為卒中后抑郁。最新納入15項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁的發(fā)病率為30%[6]。本研究中血管再通治療后卒中后抑郁的發(fā)生率為21.05%。卒中后抑郁發(fā)病率不一致原因可能與以下因素有關(guān)：一是研究對(duì)象的不同，卒中以及卒中后抑郁可能存在種族的差異性；其次是卒中后抑郁診斷時(shí)間點(diǎn)不一致，多數(shù)研究評(píng)估在3周后，或者在一年后；第三是診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，多數(shù)研究采用DSM-Ⅳ抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，另一些研究采用醫(yī)院用抑郁評(píng)估量表等。

PSD的發(fā)生與多種因素有關(guān)。王思博等[13]研究發(fā)現(xiàn)與中青年病人(<60歲)比較，老年病人(>60歲)PSD的患病率更高；在腦梗死病人中，心源性栓塞引起的腦梗死較其他病因?qū)е翽SD的可能性更大；基底節(jié)區(qū)梗死的病人發(fā)生PSD的可能性較其他部位大；但是并未發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病對(duì)發(fā)生PSD的影響；腦卒中類(lèi)型為腦出血還是腦梗死以及是否接受過(guò)溶栓治療對(duì)病人患PSD亦無(wú)顯著影響。Wang等[14]納入169例卒中病人，在卒中急性期和隨訪期兩次評(píng)估抑郁狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清游離T3水平與卒中后抑郁發(fā)病相關(guān)。空腹血糖、HbA1c等糖代謝異常指標(biāo)與抑郁癥的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)。最新一項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)糖尿病人群發(fā)生抑郁癥的比率是普通人群的1.73倍，糖尿病人群抑郁癥的發(fā)生率為14.5%。另一方面，抑郁癥人群可能存在糖代謝的紊亂，糖尿病的發(fā)生率較一般人群高[15]，抑郁癥中2型糖尿病的發(fā)生率為21.2%，并且與高血壓、高脂血癥等因素相關(guān)[16]。糖尿病和抑郁癥的發(fā)生相輔相成，共同影響卒中人群的康復(fù)[17]。

糖尿病與PSD的相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道并不一致[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，反映長(zhǎng)期血糖代謝異常的HbA1c水平與PSD發(fā)病相關(guān)；進(jìn)一步的回歸分析顯示HbA1c增加發(fā)生PSD的風(fēng)險(xiǎn)，OR值為1.588，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)；HbA1c與空腹血糖的交互作用分析對(duì)于PSD有預(yù)測(cè)作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；HbA1c的ROC曲線分析及約登指數(shù)進(jìn)行界值劃分發(fā)現(xiàn)，HbA1c為6.5%時(shí)，PSD的風(fēng)險(xiǎn)增加，其敏感性為56.3%，特異性為72.5%。本研究結(jié)果提示HbA1c是缺血性腦卒中發(fā)生的重要因素，也是卒中后康復(fù)的重要影響因素，同樣也影響了PSD的發(fā)生發(fā)展。但Altieri等[19]研究并未發(fā)現(xiàn)糖尿病與PSD的相關(guān)性，主要原因在于Altieri等在卒中急性期評(píng)估抑郁癥狀，而多數(shù)研究在卒中3個(gè)月后的恢復(fù)期進(jìn)行評(píng)估。Zhang等[3]在卒中急性期、3個(gè)月分別進(jìn)行兩次抑郁癥狀評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病是卒中3個(gè)月后PSD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，合并糖尿病的卒中病人抑郁癥的發(fā)病率增加1.675倍，空腹血糖聯(lián)合HbA1c預(yù)測(cè)晚發(fā)PSD的敏感性為84.4%。糖尿病促進(jìn)PSD的發(fā)生可能與以下因素有關(guān)，首先卒中后血腦屏障的破壞，影響了相應(yīng)腦區(qū)的功能，特別是海馬、額顳葉等情緒情感功能區(qū)，糖尿病進(jìn)一步加重了血管內(nèi)皮的損傷，破壞了血腦屏障[3]；其次，許多研究發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子共同影響抑郁癥和糖尿病的發(fā)生，而腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子是腦卒中后神經(jīng)元再生、突觸可重塑的重要因素[20]。

反映長(zhǎng)期血糖代謝異常的HbA1c水平與PSD發(fā)病相關(guān)，積極地控制血糖，降低HbA1c可以預(yù)防腦卒中的發(fā)生，也會(huì)改善卒中血管再通治療的預(yù)后，從而降低PSD的發(fā)生。