高三酰甘油血癥與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

姬胭月，白春林

目前，高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)與冠心病(coronary heart disease，CHD)之間的關(guān)系還沒有定論。在近些年，很多學(xué)者試圖明確高三酰甘油血癥和動(dòng)脈粥樣硬化以及冠心病之間的關(guān)系。缺血性心肌病是目前嚴(yán)重威脅人們健康的疾病，而血脂異常是缺血性心肌病發(fā)病、進(jìn)展的主要原因之一[1]。血清中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)確定是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且他汀類藥物是具有降低LDL-C水平的有效藥物，同時(shí)降低心血管事件的發(fā)病率及死亡率，改善預(yù)后。而高三酰甘油血癥是我國最常見的血脂異常的一種類型，所以高三酰甘油血癥與冠心病的相關(guān)性值得關(guān)注。根據(jù)近年來該領(lǐng)域的研究文獻(xiàn)，對(duì)高三酰甘油血癥與冠心病的關(guān)系、致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制及治療后的心血管獲益做一綜述，以進(jìn)一步明確三酰甘油在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的作用及意義，為冠心病的預(yù)防和診治提供新的思路。

1 高三酰甘油血癥與冠心病的流行病學(xué)研究

冠心病對(duì)人體健康具有嚴(yán)重威脅，并且死亡率極高。心血管相關(guān)疾病目前已經(jīng)成為全球重要的公共衛(wèi)生問題，而且是我國致死疾病中的首位疾病[2]。雖然在對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素的大力預(yù)防控制和有效二級(jí)預(yù)防治療后，冠心病的死亡率有所下降，但冠心病仍然是現(xiàn)在最常見的死亡原因，其超過所有惡性腫瘤死亡數(shù)量的總數(shù)，位于致死疾病的首位。

《2019年動(dòng)脈粥樣硬化病人甘油三脂升高的管理中國專家共識(shí)》中指出，流行病學(xué)調(diào)查顯示，在我國大于18歲的成年人中，有33.97%的人存在血脂異常[3]。而且隨著肥胖、糖尿病的發(fā)病率不斷提高，脂代謝中的高三酰甘油血癥越來越受到重視，我國的脂代謝紊亂主要類型是高三酰甘油血癥，高三酰甘油血癥在動(dòng)脈硬化乃至心腦血管疾病中的作用越來越受到重視，值得我國醫(yī)學(xué)科研人員深入研究[4]。高血壓、2型糖尿病、吸煙、低密度脂蛋白等已經(jīng)確定是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是關(guān)于三酰甘油是否是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍存爭議。一些前瞻性研究證明，血清三酰甘油是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三酰甘油水平與缺血性心臟疾病的復(fù)發(fā)有關(guān)[5]。一項(xiàng)納入亞太地區(qū)26項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果提示，血清三酰甘油是冠心病的重要獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[6]。另外，還有一項(xiàng)納入了29項(xiàng)西方人群的薈萃分析，結(jié)果提示三酰甘油與冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在中度甚至高度的相關(guān)性[7]。還有一個(gè)含有61項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清三酰甘油水平與心血管疾病的全因死亡率是相關(guān)的[8]。日本一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病病人JDCS研究發(fā)現(xiàn)，三酰甘油和LDL-C均是冠心病的危險(xiǎn)因素，LDL-C每升高1 mmol/L，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加64%，而三酰甘油水平每升高1 mmol/L，冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高63%[9]。一項(xiàng)對(duì)15 355例冠心病病人的研究，在隨訪22年后對(duì)這些病人的預(yù)后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清三酰甘油水平與冠心病病人的全因死亡率升高獨(dú)立相關(guān)[10]。有一項(xiàng)針對(duì)國內(nèi)多省市的隨訪15年大樣本研究，結(jié)果顯示在LDL-C正常的情況下，高三酰甘油血癥是冠心病的危險(xiǎn)因素[11]。有研究通過評(píng)估833例受試者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，得出血清三酰甘油水平高的觀察組比對(duì)照組的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高27%，血清三酰甘油水平每升高1 mmol/L，20年后首發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高8%[12]。有相關(guān)醫(yī)學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)，與三酰甘油<0.87 mmol/L的病人相比，血清三酰甘油>1.28 mmol/L的人群患冠心病的概率高72%[13]。近幾年有研究發(fā)現(xiàn)，三酰甘油水平輕中度的升高可以引起動(dòng)脈粥樣硬化，經(jīng)過一系列作用機(jī)制而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生[14]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)方面，檢測(cè)餐后的三酰甘油水平比空腹三酰甘油水平更有優(yōu)勢(shì)[15]。哥本哈根心臟研究所對(duì)13 981例受試者隨訪，得出結(jié)論，矯正高血壓、糖尿病、體質(zhì)指數(shù)等危險(xiǎn)因素后，非空腹三酰甘油可以預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[16-18]?？梢钥闯觯^察性的前瞻性隊(duì)列研究、隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析等均證實(shí)，三酰甘油升高與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，是缺血性心肌病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

以前的研究普遍認(rèn)為，在血脂方面，心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素是LDL-C，所以一直把降低血清LDL-C水平作為糾正血脂紊亂的一個(gè)目標(biāo)[19]。有研究顯示，經(jīng)過他汀類藥物控制LDL-C，如果三酰甘油水平高，那么心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)仍然比較高[20-23]。ACCORD研究顯示三酰甘油高于正常，同時(shí)高密度脂蛋白低于正常的病人，心血管事件的發(fā)生率比對(duì)照組病人升高71%[24]。PROVE IT-TIMI22研究顯示，經(jīng)過他汀類藥物治療，低密度脂蛋白水平正常的急性冠脈綜合征病人中，高三酰甘油血癥病人發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較三酰甘油正常的病人高27%[25]。有薈萃研究證明，空腹血清三酰甘油水平與患有冠心病病人的短期和長期風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，三酰甘油水平每升高0.113 mmol/L，急性冠脈綜合征的短期風(fēng)險(xiǎn)增加1.4%，長期風(fēng)險(xiǎn)增加1.8%[26]。有研究表明，對(duì)于穩(wěn)定性冠心病病人，在使用中等或者大劑量的他汀治療后，血清三酰甘油水平與心血管事件的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[27]。通過一項(xiàng)隨訪20年的研究[28]得出結(jié)論，與三酰甘油濃度<1 mmol/L相比，當(dāng)三酰甘油濃度>5 mmol/L時(shí)，缺血性心臟疾病的發(fā)病概率增加6倍，心肌梗死的發(fā)病率增加17倍。韓國有一項(xiàng)隊(duì)列研究，根據(jù)血清三酰甘油水平分為兩組，分別是三酰甘油<150 mg/dL(1.7 mmol/L)組和三酰甘油≥150 mg/dL組，在排除LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)對(duì)研究的影響后，三酰甘油≥組發(fā)生的心血管事件的概率明顯升高[29]。

2 高三酰甘油血癥與動(dòng)脈粥樣硬化

目前，高三酰甘油血癥致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制尚不明確，但結(jié)合很多國內(nèi)外研究，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)。

2.1 促進(jìn)泡沫細(xì)胞的生成 相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究顯示，極低密度脂蛋白膽固醇如果與巨噬細(xì)胞結(jié)合，巨噬細(xì)胞內(nèi)的三酰甘油與膽固醇酯聚集，進(jìn)一步促進(jìn)形成泡沫細(xì)胞[30-31]。顆粒比較大的物質(zhì)不容易穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞而進(jìn)入血管壁，比如乳糜微粒、極低密度脂蛋白顆粒，但是這些顆粒比較大的物質(zhì)分解代謝后可以生成殘粒脂蛋白(remnant lipoprotein particle，RLP)，殘粒脂蛋白是可以通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的，然后停留在血管內(nèi)皮下層的組織基質(zhì)中，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[32]。通過對(duì)兔和鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，殘粒脂蛋白停留在血管內(nèi)皮下層的組織基質(zhì)中后，巨噬細(xì)胞攝取殘粒脂蛋白，促進(jìn)形成了泡沫細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展[33-34]。有相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將小鼠的脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)去除后，血清三酰甘油水平升高，而且主動(dòng)脈根部的血管壁出現(xiàn)動(dòng)脈硬化斑塊，這些動(dòng)脈硬化斑塊中含有大量的泡沫細(xì)胞，因此，三酰甘油升高可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展[35]。LPL可以水解極低密度脂蛋白，進(jìn)一步激活過氧化體增值物激活型受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)，而PPAR在脂質(zhì)聚集和相關(guān)的炎癥反應(yīng)中有非常重要的作用[36]。

2.2 促進(jìn)脂質(zhì)交換 有關(guān)脂蛋白代謝的研究發(fā)現(xiàn)高三酰甘油血癥病人血漿中乳糜微粒以及極低密度脂蛋白的含量升高，并且血清中的膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白活性也是升高的。乳糜微粒、極低密度脂蛋白中的三酰甘油與高密度脂蛋白、低密度脂蛋白中的膽固醇酯進(jìn)行交換，交換的結(jié)果是血清中小密低密度脂蛋白的濃度升高，而HDL-C水平降低。HDL-C可以維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)性，同時(shí)可以抗氧化反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，幫助修復(fù)已經(jīng)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步延緩動(dòng)脈粥樣斑塊的形成[37]。血清三酰甘油水平與脂質(zhì)交換的活躍程度是呈正相關(guān)的。脂質(zhì)交換的結(jié)果是：LDL-C水平升高，HDL-C水平降低[38]。脂質(zhì)交換后生成的小密低密度脂蛋白具有很強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用，因?yàn)樾∶艿兔芏戎鞍最w粒小，容易進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜下層，滯留在動(dòng)脈管壁，而且小密低密度脂蛋白的清除過程緩慢，停留的時(shí)間很長，還容易被巨噬細(xì)胞攝取促進(jìn)形成泡沫細(xì)胞，致動(dòng)脈粥樣硬化形成[39]。

2.3 促進(jìn)血管內(nèi)皮功能失調(diào) 極低密度脂蛋白和乳糜微粒對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接毒性作用，可以增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，沉積在動(dòng)脈管壁。有研究通過分析代謝綜合征病人的極低密度脂蛋白與血管內(nèi)皮的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)極低密度脂蛋白可以使內(nèi)皮細(xì)胞中促進(jìn)細(xì)胞凋亡的活性氧( reactive oxygen species，ROS)表達(dá)上調(diào)，說明極低密度脂蛋白對(duì)血管內(nèi)皮有損傷作用[40]。從患有高三酰甘油血癥病人血清中提取出極低密度脂蛋白，發(fā)現(xiàn)可以增加體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制劑1的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，降低血管內(nèi)皮的纖溶活性，更易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成[41]。還有研究表明，三酰甘油代謝產(chǎn)物可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附因子的表達(dá)，減弱血管的舒張能力，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的功能失調(diào)[42]。另外，三酰甘油的代謝產(chǎn)物通過抑制端粒酶的活性，使血管內(nèi)皮的氧化反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)增高，使內(nèi)皮細(xì)胞更易衰老，減弱血管內(nèi)皮的損傷[43-44]。三酰甘油相關(guān)分解和代謝產(chǎn)物可以損傷血管內(nèi)皮，降低血管內(nèi)皮纖溶活性，降低內(nèi)皮舒張功能，加速內(nèi)皮細(xì)胞衰老等，進(jìn)一步導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

2.4 促進(jìn)炎性反應(yīng) 高三酰甘油血癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成還有可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)[45]。有研究證明，三酰甘油代謝產(chǎn)物可以加速內(nèi)皮祖細(xì)胞衰老，而內(nèi)皮祖細(xì)胞幫助修復(fù)損傷的血管壁[46]。餐后三酰甘油可以增加炎性因子基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，另外，還可以增強(qiáng)體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子-α的炎性反應(yīng)。有研究表明，血清中三酰甘油水平升高時(shí)，可以增強(qiáng)脂肪細(xì)胞源性和巨噬細(xì)胞源性的脂肪酸結(jié)合蛋白在機(jī)體的炎癥反應(yīng)[47]。將高水平的極低密度脂蛋白放入巨噬細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)很多炎性因子表達(dá)上調(diào)，比如腫瘤壞死因子-α和白介素-1β[48]。分離人餐后血清中的三酰甘油，將其與人主動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞放在一起培養(yǎng)，在低劑量的腫瘤壞死因子刺激下，細(xì)胞膜表面的幾種炎性因子表達(dá)升高，比如血管細(xì)胞黏附因子-1、白介素-1、E-選擇素等[49]。還有相關(guān)研究證明，乳糜微粒的殘粒還可以激活單核細(xì)胞，進(jìn)一步減弱血管細(xì)胞黏附因子-1的表達(dá)，進(jìn)一步使炎性反應(yīng)發(fā)生[50]。

2.5 促進(jìn)凝血和抑制纖溶 有研究發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油血癥病人容易并發(fā)凝血障礙，比如血小板聚集、因子Ⅶ 活性增高、因子Ⅹ活性增高等，促進(jìn)凝血形成，使血液處于高凝狀態(tài)，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成，增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[51]。三酰甘油代謝產(chǎn)物中某些物質(zhì)可以產(chǎn)生大量的負(fù)電荷，通過內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑，加速凝血的形成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[52]。研究發(fā)現(xiàn)人動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)膜纖維蛋白溶酶源激活劑抑制劑，可以抑制纖溶酶生成，促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)纖維蛋白沉積，增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，而有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)極低密度脂蛋白可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌纖維蛋白溶酶源激活劑抑制劑，所以高三酰甘油血癥的病人纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑增多，導(dǎo)致缺血性心臟疾病的發(fā)生[53]。

3 治療高三酰甘油血癥的心血管獲益

3.1 改善生活方式 2011年美國心臟協(xié)會(huì)發(fā)表聲明[54]：僅通過改善飲食和生活方式就可以使患有血脂代謝紊亂的病人三酰甘油水平降低。而且，《2012年三酰甘油增高的血脂異常防治中國專家共識(shí)》中指出，生活方式改變是治療高脂血癥的一個(gè)基石[55]。對(duì)于高三酰甘油血癥病人，形成一個(gè)健康的生活方式是一個(gè)最基礎(chǔ)的治療措施[56]。在治療高三酰甘油血癥方面與藥物治療相比，人為的生活方式干預(yù)更具有成本效益，同時(shí)更安全。改善飲食習(xí)慣和生活方式，是治療高甘油三脂血癥的基礎(chǔ)，如果有必要，需要加用調(diào)脂藥物糾正血脂代謝紊亂，減少心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[57]。

3.2 藥物治療

3.2.1 非諾貝特 非諾貝特可以通過激動(dòng)過氧化物增生體活化受體α，進(jìn)一步調(diào)節(jié)靶基因LPL和載脂蛋白AⅡ和載脂蛋白AⅡ的表達(dá)，從而降低三酰甘油水平，同時(shí)使小的低密度脂蛋白顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮牡兔芏戎鞍最w粒[58]，促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)[59]。有研究表明，貝特類藥物可以顯著降低高三酰甘油血癥伴低高密度脂蛋白血癥病人的心血管事件[24，60]。同時(shí)，研究表明，在高三酰甘油血癥伴低高密度脂蛋白血癥的病人中，與安慰劑組相比，非諾貝特組病人的心血管事件發(fā)生率降低27%[24]。另外，還有一項(xiàng)研究得出結(jié)論，在高三酰甘油血癥伴有低高密度脂蛋白血癥的病人中，與安慰劑組相比，服用貝特類藥物組的心臟疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)、心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[61]。有多個(gè)薈萃分析證明，非諾貝特可以減少高三酰甘油血癥病人心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[62-65]。還有多項(xiàng)循證學(xué)證據(jù)提示，貝特類藥物可以減少心血管事件的發(fā)生[66-69]。另外，有3項(xiàng)大樣本的臨床試驗(yàn)均得出結(jié)論，患有糖尿病的病人服用貝特類藥物可以明顯降低心血管事件的發(fā)生率[68，70-71]。

3.2.2 n-3脂肪酸 n-3脂肪酸也是有降脂作用的，其降脂的效力是與藥物的服用劑量及病人的血清三酰甘油水平相關(guān)，對(duì)于血清三酰甘油水平正常的病人無降脂作用，對(duì)于血清三酰甘油水平高的病人具有明顯的降脂作用[72]。有研究在對(duì)11 324例心肌梗死病人他汀類藥物的治療基礎(chǔ)上分為兩組，分別加用n-3脂肪酸和加用安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)n-3脂肪酸組與安慰劑組相比，心血管疾病致死事件的發(fā)生率降低20%，心血管死亡事件降低45%[73]。有相關(guān)的薈萃研究證明，n-3脂肪酸含量高的食物，通過降低飽和脂肪酸水平，進(jìn)一步降低了冠心病的發(fā)病率，同時(shí)可以降低冠心病病人的全因死亡率、心肌梗死及因冠心病猝死概率[74]。n-3脂肪酸的不良反應(yīng)較少，最常見的是輕微的消化不良[75]。

3.2.3 煙酸及其衍生物 煙酸類藥物或者煙酸及其衍生物也可以降低血清三酰甘油水平，用來治療高三酰甘油血癥，同時(shí)還可以升高血清高密度脂蛋白水平。有研究顯示，穩(wěn)定型冠心病病人在他汀類藥物治療使低密度脂蛋白達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，加用煙酸類藥物來升高HDL-C并不能進(jìn)一步降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[76]。同時(shí)有研究表明，在已經(jīng)存在缺血性心肌病并接受了他汀類藥物糾正血脂代謝紊亂后的病人中，在他汀類藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用煙酸類藥物能延緩或者逆轉(zhuǎn)了動(dòng)脈粥樣硬化[77]。同時(shí)，有薈萃分析表明，煙酸類藥物可以明顯降低心血管事件的發(fā)病率，并顯著延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[78]。但是，又有歐美的相關(guān)研究顯示，他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用煙酸類藥物會(huì)增加嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率[79]，因此，煙酸已經(jīng)退出了歐美市場(chǎng)。

4 結(jié) 語

隨著社會(huì)的發(fā)展，人民的生活方式也發(fā)生了改變，血脂水平越來越高[80]，血脂代謝紊亂的發(fā)生率也顯著升高[81]，高血清三酰甘油血癥是我國人群血脂異常的主要類型之一。盡管高三酰甘油血癥與冠心病的關(guān)系尚不能定論，但是無論從流行病學(xué)角度，還是從病理生理角度，都證明高三酰甘油血癥與冠心病的發(fā)生發(fā)展明顯相關(guān)。三酰甘油明確是心血管疾病的殘留風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)主要因素[82]，但是存在爭議的是，三酰甘油是否是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[83]，在目前的指南中，三酰甘油水平正常范圍為<1.7 mmol/L，并沒有將三酰甘油確定為高脂血癥治療的目標(biāo)[84]。相信在未來的研究中，兩者之間的關(guān)系更加明朗，而心血管疾病的剩留風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)通過血脂更嚴(yán)格的管理而降低；另外，應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)到高甘油三脂血癥在冠心病中的重要性，進(jìn)一步全面控制冠心病的危險(xiǎn)因素，降低冠心病的發(fā)病率，改善預(yù)后。