血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平與腦小血管病發(fā)病的相關(guān)性

畢學(xué)超，李文英，王 真，孫大寶，李秀玉，李宗輝，崔 松，崔會(huì)娟，邊煥茹

隨著人口老齡化的加速和神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)檢出率明顯升高[1]。CSVD屬于顱內(nèi)小動(dòng)脈及微動(dòng)脈病變，與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)、認(rèn)知功能下降以及癡呆等密切相關(guān)，是血管性認(rèn)知功能損害常見(jiàn)的亞型，36%～67%的病人可能進(jìn)展為癡呆[2]。CSVD病因較為復(fù)雜，診斷主要依靠影像學(xué)，臨床癥狀多變且隱匿，早期發(fā)現(xiàn)并積極進(jìn)行干預(yù)對(duì)改善病人預(yù)后具有積極意義[3]。目前CSVD公認(rèn)的危險(xiǎn)因素為年齡、高血壓等，缺乏特異性的血清學(xué)標(biāo)志物[4]，對(duì)血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平作為動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的研究較小。本研究分析CSVD病人與非CSVD病人之間血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平的差異，分析其與CSVD發(fā)病的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析華北石油總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行頭顱CT或核磁共振(MRI)檢查的506例病人臨床資料，將診斷為CSVD的100例病人納入CSVD組，將臨床診斷排除CSVD的406例病人納入非CSVD組。CSVD組，男62例，女38例；年齡45～79(62.38±5.66)歲；依照腦MRI檢查結(jié)果缺血性腦白質(zhì)病變(WML)52例，腔隙性梗死(LI)48例。CSVD病人納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱CT或MRI診斷，符合全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；病人呈進(jìn)行或亞急性起病，具有神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；既往無(wú)嚴(yán)重的顱腦外傷或顱內(nèi)腫瘤；病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)外有大血管病變而非小血管病變導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)功能變化；合并泌尿系統(tǒng)感染等機(jī)體急性或慢性炎癥病人；合并心、肝、腎等臟器功能衰竭；非缺血性原因造成的病變，如中毒、遺傳變性、腦積水等。

1.2 方法 所有病人均通過(guò)Philips Achieva 3.0 T MRI掃描，進(jìn)行常規(guī)T1加權(quán)成像，根據(jù)軸位T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間為8 300 ms/124.2 ms，翻轉(zhuǎn)時(shí)間為2 075 ms，層厚為6 mm，層距為1 mm，矩陣256×128。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]①WML：MRI表現(xiàn)為腦室周?chē)鞍肼褕A中心區(qū)腦白質(zhì)的彌漫性斑點(diǎn)狀或斑片狀改變，T1加權(quán)像呈現(xiàn)等信號(hào)或低信號(hào)，T2加權(quán)像呈高信號(hào)，液體恢復(fù)反轉(zhuǎn)序列為高信號(hào)；②LI：MRI表現(xiàn)為腦穿通小動(dòng)脈閉塞所導(dǎo)致，直徑<20 mm的梗死灶。

1.4 CSVD嚴(yán)重程度評(píng)估[7]對(duì)于確診為CSVD的病人，通過(guò)腦動(dòng)脈脈動(dòng)指數(shù)(PI)評(píng)估CSVD的嚴(yán)重程度，使用德國(guó)EME公司提供的三維經(jīng)顱多普勒(3D-TCD)儀進(jìn)行檢測(cè)，依據(jù)Asslid法使用2 MHz探頭，以特定顱窗探測(cè)病人左右頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)、大腦前動(dòng)脈(ACA)、大腦中動(dòng)脈(MCA)、大腦后動(dòng)脈(PCA)、基底動(dòng)脈(BA)、椎動(dòng)脈(VA)的收縮期血流速度(S)、舒張期血流速度(D)以及平均血流速度(M)。PI=(S-D)/M，計(jì)算所有血管PI之和。將PI<1.2的病人納入輕度組(35例)，將1.2≤PI≤1.5的病人納入中度組(33例)，將PI>1.5的病人納入重度組(32例)。

1.5 血清指標(biāo)檢測(cè) 所有病人于清晨取空腹靜脈血5 mL，真空采血管中抗凝，低溫下冷藏，離心10 min，轉(zhuǎn)速設(shè)置為3 000 r/min，分離血清，以全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。通過(guò)放射免疫法測(cè)定血清C肽(試劑盒系上海嵐派生物科技有限公司生產(chǎn))水平，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定胰島素(試劑盒系上海常斤生物科技有限公司生產(chǎn))水平，通過(guò)尿酸酶法測(cè)定尿酸(試劑盒來(lái)自SHINO-TEST CORPORATION)水平，以胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)模型作為評(píng)估胰島素抵抗的指標(biāo)，HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。兩組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，多組間計(jì)量資料比較采用F檢驗(yàn)；通過(guò)Logisitic回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CSVD組與非CSVD組臨床資料比較 CSVD組與非CSVD組病人性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CSVD組血清C肽、尿酸、胰島素抵抗水平高于非CSVD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 CSVD組與非CSVD組臨床資料比較

2.2 CSVD相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析 將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸模型，以是否發(fā)生CSVD作為因變量，以差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)作為自變量，并進(jìn)行賦值：性別(女=0，男=1)、高血壓病史(否=0，是=1)、糖尿病病史(否=0，是=1)，Logisitic回歸分析顯示性別[OR=1.966，95%CI(1.046，3.696)，P=0.036]、年齡[OR=2.028，95%CI(1.135，3.622)，P=0.017]、高血壓病史[OR=2.024，95%CI(1.183，3.463)，P=0.010]、糖尿病病史[OR=1.600，95%CI(1.021，2.506)，P=0.041]、C肽水平[OR=2.081，95%CI(1.145，3.784)，P=0.017]、HOMA-IR[OR=2.004，95%CI(1.091，3.679)，P=0.025]、尿酸水平[OR=1.800，95%CI(1.123，2.887)，P=0.015]是影響CSVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表2。

表2 CSVD相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.3 不同類(lèi)型CSVD病人血清指標(biāo)比較 CSVD組病人中共有48例LI病人，52例WMI病人，不同類(lèi)型CSVD病人血清C肽、尿酸含量、胰島素抵抗水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 不同類(lèi)型CSVD病人血清指標(biāo)比較 (±s)

2.4 不同嚴(yán)重程度CSVD病人血清指標(biāo)比較 CSVD重度組病人血清C肽、尿酸含量高于輕度組與中度組，胰島素抵抗水平高于輕度組與中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 不同嚴(yán)重程度CSVD病人血清指標(biāo)比較(±s)

3 討 論

腦小血管主要起源于蛛網(wǎng)膜下腔的軟腦膜血管，可于腦凸面穿通到基底節(jié)，目前CSVD發(fā)病機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能是因?yàn)槟X內(nèi)慢性進(jìn)行性亞臨床缺血，血管通透性增加致使血管內(nèi)物質(zhì)外滲，血腦屏障遭到破壞，引起局部炎癥性反應(yīng)，造成血管及血管周?chē)慕M織損傷[8-9]。

應(yīng)用MRI對(duì)CSVD進(jìn)行早期篩查成本較高，耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)[10]。C肽又稱(chēng)為連接肽，是胰島素被裂解成胰島素過(guò)程中產(chǎn)生的含31個(gè)氨基酸的多肽，且每分解一個(gè)單位胰島素產(chǎn)生一個(gè)多肽，因此，胰島素B細(xì)胞分泌的胰島素與C肽呈等分子關(guān)系，血清C肽可間接反映胰島素的濃度，且不受外源性胰島素的影響[11]。胰島素抵抗是指由于各種原因?qū)е乱葝u素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用效率降低，對(duì)胰島素的敏感性下降，正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，機(jī)體代償性分泌過(guò)多胰島素造成高胰島素血癥，來(lái)維持血糖水平的穩(wěn)定[12]。血清尿酸對(duì)于腦血管的作用一直備受爭(zhēng)議，高尿酸血癥和腦卒中之間的關(guān)系一直模糊不清，尿酸是一種水溶性的抗氧化劑，是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，可提高人體抗氧化能力，正常情況下人體內(nèi)尿酸約為1 200 mg，且生成和排泄處于平衡狀態(tài)，若體內(nèi)尿酸滯留過(guò)多，將導(dǎo)致人體體液變酸，影響人體細(xì)胞的正常功能[13]。

本研究中Logisitic回歸分析顯示血清C肽水平、胰島素抵抗是影響CSVD發(fā)生的影響因素。高胰島素水平是動(dòng)脈粥樣硬化公認(rèn)的危險(xiǎn)因素之一，而微血管內(nèi)皮細(xì)胞較大血管內(nèi)皮細(xì)胞更易受到胰島素代謝以及促生長(zhǎng)效果的影響，與此同時(shí)高胰島素水平還可通過(guò)增強(qiáng)纖溶酶原激活物抑制劑損害纖維蛋白溶解。血清C肽可間接反映胰島素的濃度，胰島素抵抗與胰島素含量異常增加有關(guān)，是造成CSVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉文雪等[14]研究發(fā)現(xiàn)血尿酸水平是引起腦部小血管內(nèi)皮功能病變，造成腦白質(zhì)高信號(hào)的主要原因之一，本研究結(jié)果也支持血尿酸水平升高是導(dǎo)致CSVD發(fā)生的危險(xiǎn)因素觀點(diǎn)，與劉文雪等[14]研究結(jié)果一致。正常人體內(nèi)血尿酸主要參與氧化還原反應(yīng)，具有抗DNA損傷和抗氧化作用，當(dāng)人體血尿酸水平高于正常值時(shí)，可由于過(guò)飽和形成尿酸結(jié)晶沉積在各類(lèi)組織中，誘發(fā)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞以及血管壁的損傷。本研究比較不同類(lèi)型CSVD病人血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平發(fā)現(xiàn)，LI與WMI病人血清指標(biāo)比較無(wú)明顯差異，表明血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平在不同類(lèi)型CSVD病人中的表達(dá)水平無(wú)差異。張劉兵等[15]研究表明血清C肽是動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究中血清C肽水平不僅與CSVD的發(fā)生有關(guān)，還與病人疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)高PI指數(shù)病人尿酸含量與胰島素抵抗水平均高于低PI指數(shù)病人，表明血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平可反映CSVD病人疾病狀態(tài)，病人血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平對(duì)于整個(gè)治療過(guò)程和預(yù)后具有重要價(jià)值。

綜上所述，血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平是CSVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠反映病人疾病的嚴(yán)重程度。