益氣活血法干預急性心肌梗死后心室重構臨床療效及安全性的Meta分析

謝煌烈，鄭朝陽，朱 偉，陶文祥，蔡 曉

冠心病(coronary heart disease，CHD)已成為嚴重危害人類健康最常見的心血管疾病。《中國心血管病報告2018》中指出心血管病現(xiàn)患人數2.9億人，其中冠心病1 100萬人，心肌梗死達250萬人，心力衰竭450萬人，且呈逐年上升趨勢[1]。冠狀動脈支架植入術及臨床藥物的運用，在很大程度上降低了急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的短期死亡率，但術后短期內出現(xiàn)心力衰竭卻成為不可忽視的臨床問題[2]。其中，心室重構(ventricular remodeling，VR)在心肌梗死后心力衰竭、心律失常等并發(fā)癥的生理病理機制中扮演著重要角色[3]。心室重構系分子、細胞及間質的改變，涉及心臟的大小、質量、幾何結構和功能變化。臨床上規(guī)范運用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等藥物在一定程度上可以延緩心室重構，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)[4]。中醫(yī)藥治療疾病具有多途徑、多靶點等特點，已被證實在冠心病的預防、緩解臨床癥狀、延緩疾病演變、改善預后等方面具有獨特優(yōu)勢[5]。

中醫(yī)學上沒有急性心肌梗死或心室重構的病名，急性心肌梗死后心室重構可歸屬于“胸痹”“真心痛”等范疇。胸痹多由年老體衰、寒邪侵襲、七情內傷等原因導致血瘀痰濁痹阻心脈發(fā)展而來，臨床表現(xiàn)為以胸部憋悶、疼痛為主要表現(xiàn)。本病為本虛標實之證，本虛以氣虛、陽虛為主；標實以血瘀、痰濁為主。該病名最早見于《黃帝內經》，書中記載“痹在于脈則血凝而不流”“心痹者，脈不通”，指出血脈瘀滯為胸痹病因之一。清代王清任在其代表作《醫(yī)林改錯》中提出“氣虛血瘀”理論，并主張補氣和活血逐瘀相結合，臨證上重視黃芪、桃仁、紅花等藥物的使用。臨床上益氣活血法被廣泛運用于治療氣虛血瘀證型急性心肌梗死后心室重構[6-8]；現(xiàn)代藥理研究表明，一些具有益氣、活血的單味中藥或中藥復方具有延遲心肌梗死后心室重構的作用[9-11]。但目前該法存在單項研究樣本量不足、質量偏低等問題。本研究對現(xiàn)有的益氣活血法干預心肌梗死后心室重構相關研究進行Meta分析，為其臨床療效及安全性提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方知識服務平臺(WanFang Data)正式發(fā)表的文獻，手動檢索《中華心血管雜志》《中國循環(huán)雜志》《臨床心血管雜志》等心血管類雜志。檢索內容為益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療心肌梗死后心室重構的臨床文獻，采用主題詞和自由詞搭配的檢索方式，中文檢索詞主要為：益氣活血、AMI、心肌梗死、心肌梗塞、心室重構、心肌重塑、心肌纖維化、顆粒、丸、湯、膠囊、方、隨機試驗等。英文檢索詞主要為：Yiqi huoxue、Benefiting Qi、activating blood circulation、myocardial infarction、cardiovascular stroke、heart attack、ventricular remodeling、left ventricle remodeling、randomized controlled trial等。檢索語種為中文、英文。檢索時間為各數據庫自建庫至2019年7月。以CNKI為例，檢索策略如下。

#1 “益氣活血”

#2 “急性心肌梗死”O(jiān)R“AMI”O(jiān)R“心肌梗死”O(jiān)R“心肌梗塞”O(jiān)R“急性心肌梗塞”O(jiān)R“急性心?！?/p>

#3 “心室重構”O(jiān)R “心肌重構”O(jiān)R“心肌重塑”O(jiān)R“左室重構”O(jiān)R“左心室重構”O(jiān)R“心肌纖維化”

#4 “中醫(yī)”O(jiān)R“中西醫(yī)”O(jiān)R“中草藥”O(jiān)R“顆粒”O(jiān)R“丸”O(jiān)R “散”O(jiān)R“湯”O(jiān)R“片”O(jiān)R“膠囊”O(jiān)R“方”

#5 “隨機試驗”

#6 #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 #1 AND #6

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用盲法均可納入。

1.2.2 研究對象 納入人群為急性心肌梗死后心室重構病人。各年份參考的急性心肌梗死西醫(yī)診斷標準版本略有不同，但主要內容一致，需符合歐洲心臟病協(xié)會(ESC)、美國心臟病協(xié)會(ACC)、美國心臟協(xié)會(AHA)、中華醫(yī)學會、世界衛(wèi)生組織(WHO)指南等權威機構發(fā)布的關于急性心肌梗死西醫(yī)診斷；中醫(yī)證型符合氣虛血瘀證；試驗組和對照組在年齡、性別、合并癥等方面基線可比；樣本量≥60例，治療周期≥4周。

1.2.3 干預措施 對照組：臨床急性心肌梗死后常規(guī)采用西醫(yī)藥物治療(包括抗血小板聚集藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、ACEI/ARB類藥物、降脂藥物)，無論是否行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術均可納入；試驗組：常規(guī)西醫(yī)治療方案加益氣活血類方藥，除外中藥單藥外其他劑型如湯劑、丸劑、片劑等均可納入，均口服給藥。

1.2.4 評價指標 國際上評價心室重構的主要依據是心臟超聲[12-13]。本研究主要評價指標包括左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室射血分數(LVEF)；次要評價指標包括中醫(yī)證候積分療效及不良反應。只要符合以上主要評價指標≥1項的RCT均可納入。中醫(yī)證候積分療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]或《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[15]，兩組病人涉及各評價指標在治療前比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.3 文獻篩選、質量評價及基本信息提取 由兩名文獻篩選者分別各自閱讀文題、摘要及全文，并按照納入與排除標準進行獨立文獻篩選，交叉核對，如遇分歧，由第3位篩選者協(xié)助解決。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.1推薦的偏倚風險評價方法對納入文獻進行質量評價[16]。內容包括隨機序列、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結局盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚等，每一項評價結果分為低風險、不清楚及高風險。嚴格剔除不符合納入要求的研究，對最終納入的17項研究用Excel表格提取相關信息，包括：文題、第一作者及發(fā)表時間、性別等；質量評價的關鍵要素；各研究納入總例數、治療周期、評價結局指標等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.2及Stata13.0軟件對納入的研究進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示；計量資料采用加權均方差(WMD)表示，并采用95%CI分析。采用χ2檢驗探討異質性，當P≥0.10、I2≤50%時，選擇固定效應模型進行Meta分析；當P<0.10、I2>50%，選擇隨機效應模型進行Meta分析。根據治療療程的不同對納入相關研究進行亞組分析或采用逐一去除各研究后重新合并效應量的方法進行敏感性分析，探討異質性來源。若P<0.05，則認為差異具有統(tǒng)計學意義；若異質性很大，只進行描述性的系統(tǒng)評價。對納入文獻數量≥10的相關評價指標，采用倒漏斗圖定性檢測發(fā)表偏倚。若存在發(fā)表偏倚，則采用Egger′檢驗進行發(fā)表偏倚的定量檢測，當P<0.05時認為發(fā)表偏倚具有顯著性，采用剪補法進行校正，評估其結論的穩(wěn)定性。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 各數據庫共檢出相關文獻277篇，嚴格按照文獻納入標準，閱讀文題和摘要初篩得到226篇文獻，精讀全文得到45篇文獻。剔除動物實驗、個案報道、會議摘要、文獻綜述、其他劑型，全文閱讀等步驟，最終納入符合要求文獻17篇[17-33]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究質量評價(見圖2)

圖2 納入研究偏倚風險圖

2.3 納入研究的基本情況 最終納入17項[17-33]研究，共計1 406例病人，其中試驗組708例，對照組698例。17篇文獻中，14篇[17，19-27，29-31，33]報道了左心室射血分數，6篇[18-19，21-22，24-25]報道了左心室舒張末期容積，6篇[18-19，21-22，24-25]報道了左心室收縮末期容積，7篇[17-19，22-24，30]報道中醫(yī)證候積分療效，4篇[23，26，28，32]報道不良反應(主要包括心血管不良事件：再發(fā)心絞痛、心力衰竭、再發(fā)急性心肌梗死、嚴重心律失常、心源性猝死等)。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.4 結局指標評價及結果分析

2.4.1 左心室舒張末期容積 納入文獻中共有6項[18-19，21-22，24-25]研究進行了左心室舒張末期容積的判定，合計574例，其中試驗組287例，對照組287例。結果顯示：異質性檢驗提示各研究間無明顯異質性(P=0.245，I2=25.2%)，故采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析，WMD=-12.64，95%CI(-16.91，-8.38)，P<0.01。結果表明，益氣活血法聯(lián)合西醫(yī)治療對比常規(guī)西醫(yī)治療在降低左室舒張末期容積效果更優(yōu)。詳見圖3。

圖3 左心室舒張末期容積森林圖

2.4.2 左心室收縮末期容積 納入文獻中共有6項[18-19，21-22，24-25]研究進行了左心室收縮末期容積的判定，合計574例，其中試驗組287例，對照組287例。結果顯示：各研究間存在明顯異質性(P=0.096，I2=46.5%)，故采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，WMD=-4.74，95%CI(-7.32，-2.16)，P<0.01。采用逐一剔除各項研究的方法進行敏感性分析，探究其異質性來源。結果分析前后合并結果未發(fā)生逆轉，但當剔除杜武勛等[25][WMD=-3.32，95%CI(-4.95，-1.68)，P<0.01]及常風云等[21][WMD=-5.49，95%CI(-8.79，-2.20)，P<0.01]兩項研究時，前者前后合并效應量變化較大，考慮可能與該研究療程較短相關；后者前后合并異質性變化較大有關，考慮可能存在一定發(fā)表偏倚。故采用Egger′檢驗分析發(fā)表偏倚，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.693)。結果表明，益氣活血法聯(lián)合西醫(yī)治療可縮小左心室收縮末期容積，效果比單純西醫(yī)治療更好。詳見圖4。

圖4 左心室收縮末期容積森林圖

2.4.3 左心室射血分數 納入文獻中共有14項[17，19-27，29-31，33]研究進行了左心室射血分數的判定，合計1 073例，其中試驗組540例，對照組533例。結果顯示：各研究間存在明顯異質性(P<0.001，I2=84.0%)，故采用隨機效應模型分析。根據不同治療療程對納入的臨床研究進行亞組分析，探究其異質性來源，結果顯示：療程<1.5個月的研究有6項，左心室射血分數有統(tǒng)計學意義[WMD=5.26，95%CI(3.84，6.68)，P=0.047，I2=55.6%，Z=7.26，P<0.01]；療程1.5～3個月的研究有5項，左心室射血分數有統(tǒng)計學意義[WMD=7.02，95%CI(4.19，9.86)，P<0.001，I2=82.8%，Z=4.85，P<0.01]；療程>3個月的研究3項，左心室射血分數有統(tǒng)計學意義[WMD=4.52，95%CI(2.85，6.19)，Z=5.31，P<0.01]；總合并效應量，左心室射血分數[WMD=5.78，95% CI(4.39，7.16)，Z=8.15，P<0.01]。結果表明，左心室射血分數異質性的變化與治療療程相關，隨著療程的延長，異質性越來越大，說明治療療程是異質性來源之一。詳見圖5。

圖5 左心室射血分數亞組分析森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候積分療效 納入文獻中共有7項[17-19，22-24，30]研究進行了中醫(yī)證候積分療效的判定，合計603例，其中試驗組300例，對照組303例。結果顯示：異質性檢驗提示各研究間無明顯異質性(P=0.582，I2=0)，故采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析，RR=1.20，95%CI(1.11，1.29)，P<0.01。結果表明，益氣活血法聯(lián)合西醫(yī)治療對比常規(guī)西醫(yī)治療能更有效地改善中醫(yī)證候積分療效。詳見圖6。

圖6 中醫(yī)證候積分療效森林圖

2.4.5 不良反應 納入文獻中有4項[23，26，28，32]研究進行了不良反應判定，合計327例，其中試驗組167例，對照組160例。結果顯示：異質性檢驗提示各研究間無明顯異質性(P=0.435，I2=0)，故采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析，RR=0.37，95%CI(0.19， 0.71)，P<0.01。結果表明，益氣活血法聯(lián)合西醫(yī)治療較常規(guī)西醫(yī)治療不良反應更少。詳見圖7。

圖7 不良反應森林圖

2.4.6 發(fā)表偏倚 對納入的14項涉及左心室射血分數的研究進行發(fā)表偏倚評估。該指標漏斗圖分析結果顯示：4項研究落在倒漏斗圖的外面，占總研究數比例為28.5%，表明存在一定異質性；倒漏斗圖左右兩邊不對稱，可能存在一定的發(fā)表偏倚。采用Egger′檢驗對異質性進行定量檢驗，結果顯示：t=2.22，P=0.046，95%CI(0.02，2.88)，不包括0在內，結果也顯示存在一定的發(fā)表偏倚。詳見圖8。運用剪補法后其結果未發(fā)生逆轉，表明結論的穩(wěn)定性較好，表明益氣活血法可以改善左心室射血分數，增加血流灌注，改善心臟功能，延緩心室重構。

圖8 左心室射血分數漏斗圖

3 討 論

急性心肌梗死后心室重構與心力衰竭發(fā)生及疾病的相關預后關系密切，在病人出現(xiàn)心力衰竭之前，心室重構可表現(xiàn)為無明顯癥狀的結構和功能異常[34-35]。相關研究表明，盡管經皮冠狀動脈介入術(PCI)、藥物溶栓等治療方法在臨床上已明確可降低急性心肌梗死病人的死亡率，但仍有30%～50%因發(fā)生心室重構而降低生活質量及遠期生存率[36-37]。目前臨床上運用血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotension receptor enkephalinase inhibitor，ARNI)沙庫巴曲纈沙坦鈉片對于抑制心室重構雖療效顯著，但目前國內仍然缺乏大規(guī)模對該藥用于心肌梗死后心血管事件的防治研究。由于急性心肌梗死后心室重構涉及復雜的神經內分泌及免疫反應等復雜機制，在西藥治療基礎上，中藥辨證施治可以充分發(fā)揮其優(yōu)勢[38-39]。

本研究共納入17項臨床研究，總計1 406例病人，分別從左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積、左心室射血分數、中醫(yī)證候積分療效、不良反應等指標評價益氣活血法干預急性心肌梗死后心室重構短期有效性及安全性。結果表明，益氣活血法干預急性心肌梗死后心室重構在增加左心室射血分數、減少左室收縮末期及左室舒張末期容積、改善中醫(yī)證候積分療效等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，并具有更少的不良反應。

本Meta分析存在以下局限性：本研究納入的17項研究總體質量偏低，其中7篇文獻只提及隨機，10篇文獻采用隨機數字表法并記錄樣本脫落等具體信息。納入的文獻中僅有2項對研究者或者受試者施行盲法，其原因可能為入院病人的病情程度不一、用藥依從性等方面欠佳，難以實施盲法；納入單項研究的樣本量普遍較??；針對左心室射血分數倒漏斗圖及Egger′檢驗均提示存在一定的發(fā)表偏倚，可能與部分陰性結果未被發(fā)表、納入的研究均為中文文獻有關。

本系統(tǒng)評價對臨床研究的啟示：納入的17篇文獻只有4篇報道了臨床不良反應，其余大部分未報道其他安全性指標，僅4項研究提到肝腎功能、血常規(guī)等相關指標，但都未提供具體數據。在安全性方面需要進一步對具體指標進行量化；大部分用藥療程集中在1.5～3個月，療程1年的僅一項研究。建議適當延長治療療程，對益氣活血法干預心肌梗死后心室重構遠期療效做進一步評估?；诖私Y果仍需較大樣本、多中心、長療程的RCT進一步驗證。