芬太尼類物質研究進展

陳園園，李香豫，許鵬飛，盧曉鵾，王優(yōu)美，徐 鵬*，狄 斌**

（1中國藥科大學藥學院，南京210009；2國家禁毒委員會辦公室中國藥科大學禁毒關鍵技術聯(lián)合實驗室，北京100193；3毒品監(jiān)測管控與禁毒關鍵技術公安部重點實驗室，公安部禁毒情報技術中心，北京100193）

近年來全球范圍內新精神活性物質的制造、濫用等問題日益嚴重，給國際禁毒工作帶來嚴峻挑戰(zhàn)，尤以芬太尼類物質引起的高致死率更是引起世界各國禁毒部門的廣泛關注。芬太尼最早是由比利時的保羅·楊森（P·Janssen）博士在1960 年設計合成的，1963 年被引入歐洲臨床實踐中作鎮(zhèn)痛劑使用。其鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的75～100 倍，屬于強效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，被列入世界衛(wèi)生組織和我國基本藥物目錄［1］。在我國，“芬太尼類物質”的定義是指化學結構與芬太尼相比，符合以下一個或多個條件的物質：（1）使用其他?；娲；唬?）使用任何取代或未取代的單環(huán)芳香基團替代與氮原子直接相連的苯基；（3）哌啶環(huán)上存在烷基、烯基、烷氧基、酯基、醚基、羥基、鹵素、鹵代烷基、氨基及硝基等取代基；（4）使用其他任意基團（氫原子除外）替代苯乙基［2］。

芬太尼類物質屬于新精神活性物質藥理學分類中的阿片類物質，該類物質具有強效鎮(zhèn)痛及致成癮性作用，并且制備簡單、衍生容易。近年來，不法分子通過地下加工廠不斷合成出各種新的芬太尼類物質，并通過化學修飾逃避法律監(jiān)管。部分新合成的非藥用芬太尼類物質的藥理作用較芬太尼還要強大，例如芬太尼的衍生物3-甲基芬太尼（3-methylfentanyl）的藥理作用較海洛因強1 000倍［3］；卡芬太尼（carfentanil）的鎮(zhèn)痛效應約為嗎啡的10 000 倍，是目前世界上最強效的阿片類藥物，規(guī)定只能用于大型動物的麻醉，不可用于人類［4］。這些流入毒品市場的芬太尼類物質引起不同程度的濫用，給人們的健康和社會安定帶來了巨大的威脅。

1 芬太尼類物質的濫用

首例被報道的芬太尼類物質濫用是在1979年至1988年間美國街頭毒品交易市場阿法甲基芬太尼（alpha-methylfentanyl）的出現(xiàn)，該物質在1981 年被美國列管為一類麻醉藥品［5］。

近年來，芬太尼類物質在全球多個國家泛濫，在北美地區(qū)濫用較為嚴重。據(jù)聯(lián)合國毒品與犯罪問題辦公室（United Nations Office of Drugs and Crime，UNODC）發(fā)布的《2019 年世界毒品問題報告》稱，2017 年，美國記錄的類阿片過量致死人數(shù)超過47 000 人，比2016 年增加了13%。這些死亡在很大程度上是由于芬太尼及其類似物等合成類阿片造成的，與2016年相比，這些類阿片造成的死亡人數(shù)增加了近50%。美國政府及美國緝毒署等禁毒執(zhí)法部門都高度重視芬太尼類物質的濫用問題，據(jù)稱美國正在經歷前所未有的濫用阿片類藥物而導致死亡的嚴重公共衛(wèi)生危機，其中主要原因就是芬太尼類物質的使用，并且他們使用了“非常、非常危險的毒品”來形容芬太尼類物質［6］。在加拿大，2017 年報告的與類阿片有關的死亡人數(shù)近4 000 人，比2016 年報告的吸毒過量死亡人數(shù)3 000 人增加了33%，其中涉及芬太尼或芬太尼類似物的死亡人數(shù)占69%，而2016 年這一比例為50%。

在其他國家，濫用和販賣芬太尼類物質的情況也較為普遍。在愛沙尼亞，芬太尼是被濫用最多的阿片類物質；據(jù)澳大利亞污水分析數(shù)據(jù)顯示，2018 年4 月當?shù)厝司姨岬氖褂昧勘?017 年翻了1 倍以上；在阿片類物質濫用較少的日本，近年來也出現(xiàn)了多起濫用芬太尼類物質的案例。西班牙在對從2014 年6 月到2018 年4 月期間歐洲多國（如法國、西班牙和英國等）地下交易市場繳獲的海洛因進行分析后，發(fā)現(xiàn)樣品中摻雜有多種芬太尼類物質；印度在2018 年12 月繳獲了即將運往北美洲的芬太尼100 kg［7］。向UNODC 報告繳獲芬太尼類物質的國家也從2013年的4個增加到2017年的16 個，芬太尼類物質的販賣活動已擴大到全世界。

《2019 年世界毒品問題報告》中用“雖有不良健康后果，但其市場十分繁榮”來描述合成阿片類物質，其主要就是指芬太尼類物質。據(jù)其報告，市場上屬于合成類阿片的新精神活性物質（主要是芬太尼類似物）數(shù)量正以前所未有的速度增長，說明未來短期之內芬太尼類物質在全球的的制造和濫用形勢相當嚴峻，這一現(xiàn)象應引起各國禁毒執(zhí)法部門及相關研究人員的高度關注和足夠重視。

2 芬太尼類物質藥理毒理作用

與卡西酮類等精神興奮性類物質不同，芬太尼類物質不會使吸食者產生幻覺導致一些危害他人的暴力行為，它會使其處于一種輕松欣快的放松狀態(tài)，但是過量吸食芬太尼類物質會對大腦產生抑制作用，極易引起呼吸中樞抑制而致死。

2.1 藥理作用

2.1.1 一般藥理作用 芬太尼類物質屬于合成的強阿片類物質，藥理作用多數(shù)與芬太尼相似。芬太尼的相對分子質量較小，為336.47，油水分配系數(shù)為4.28，脂溶性較強，能快速與血漿結合，有較大的分布體積，且能快速通過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)［8］。它主要與μ 阿片受體結合從而產生激動作用，具有高親和力，在重組人μ 阿片受體中結合親和力（Ki）為1.35 nmol/L，內在活性較強［9］。芬太尼在體內的半衰期大約在2～4 h，作用時間較短，能被肝臟快速代謝，主要是被CYP3A4 N-脫烷基化成無活性的去甲芬太尼從而失活，且口服有較強的肝首過效應［5］。芬太尼類物質主要通過此途徑代謝，也有少數(shù)通過其他途徑代謝，如瑞芬太尼以肝外代謝為主，主要被紅細胞和組織中的非特異酯酶代謝降解為瑞芬太尼酸［10］。芬太尼憑借起效快、藥效強、作用時間短及連續(xù)輸注無蓄積等優(yōu)點，廣泛用于臨床，常用于治療癌痛和慢性疼痛等［11］。我國目前用于臨床的芬太尼類物質主要有芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼3 種。

芬太尼類物質的藥理作用與嗎啡相似，主要是鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和麻醉，同時能夠減少內分泌代謝應激反應［12］。芬太尼類物質和一般阿片類藥物一樣，主要在大腦中樞神經系統(tǒng)（CNS）與μ 阿片受體結合產生鎮(zhèn)痛作用，通過與神經元細胞上的阿片受體結合，調節(jié)突觸前和突觸后感覺神經元，改變信號轉導和離子傳導來減少疼痛的傳遞［13-14］，且能使人處于沒有疼痛和焦慮的“清醒鎮(zhèn)靜”狀態(tài)。除了能產生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用外，芬太尼類物質還可用于麻醉，減少應激反應。徐露等［15］研究表明舒芬太尼對應激反應的抑制作用較強，主要是通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感腎上腺髓質軸興奮性，降低血漿兒茶酚胺、β-內啡肽、抗利尿激素和血糖水平。此外，芬太尼類物質用于麻醉時還有一系列優(yōu)點，如臨床常用的瑞芬太尼和舒芬太尼起效迅速、消除時間短、無明顯組織蓄積作用、呼吸抑制較小等［16-17］。

芬太尼類物質具有急性耐受性。Dumas 等［18］研究表明其耐受性與P-糖蛋白的外排有關，這種屏障轉運蛋白的上調可能進一步限制一些阿片類藥物的中樞神經系統(tǒng)滲透和抗傷害作用。Comer等［9］研究表明芬太尼耐受性的產生是通過G 蛋白偶聯(lián)受體激酶3（GRK3）機制。Sutou 等［19］研究發(fā)現(xiàn)大劑量或者長期使用芬太尼后導致蛋白磷酸酶2A 的活性降低，從而導致磷酸化的受體減少以及與β-內啡肽作用后對G 蛋白激活過程的抑制，多重作用導致μ 阿片受體不敏感無法與藥物結合產生作用，從而導致耐受性的發(fā)生。此外，Neunhoeffer等［20］研究表明其耐受性的產生可能與環(huán)磷酸腺苷（cAMP）途徑上調有關。

2.1.2 致成癮性作用 芬太尼類物質具有強烈的致成癮性。長期使用芬太尼類物質后會產生軀體依賴性和精神依賴性。芬太尼類物質的軀體依賴性主要表現(xiàn)為戒斷反應。軀體依賴性可導致個體試圖避免戒斷癥狀而尋求芬太尼類物質，通過使反復暴露持續(xù)存在而導致成癮［21-22］。有研究發(fā)現(xiàn)乙酰芬太尼（0.5 mg/kg）、丁酰芬太尼（0.1 或0.5 mg/kg）可快速抑制或減輕恒河猴嗎啡（3 mg/kg）戒斷癥狀，并具嗎啡替代效應［23］。芬太尼類物質的精神依賴性主要是指攝入芬太尼類物質后產生的獎賞效應。有研究表明芬太尼類物質引發(fā)獎賞效應的機制在于它們與μ 阿片受體結合后，進而抑制γ-氨基丁酸神經元，并增加腹側被蓋區(qū)多巴胺神經元活性，以及增加伏核中多巴胺釋放［21］。潘勵山等［24］研究發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼（5.0 μg/kg）能使大鼠形成明顯的位置偏愛效應，并且在劑量為20.0 μg/kg 時能完全替代大鼠對2.5 μg/kg 嗎啡的辨別效應，表現(xiàn)出明顯的精神依賴性。

芬太尼類物質致成癮性的機制較為復雜，除以上所提及的機制外，還有許多機制可能與其致成癮性有關。Bekhit等［25］研究表明，谷氨酸是腦內重要的興奮性神經遞質，激活μ 阿片受體可以促使細胞內蛋白激酶C 去除鎂離子對NMDA 受體通道的阻斷作用，然后增加NMDA 受體介導的谷氨酸反應；隨后細胞內Ca2+濃度的增加會進一步刺激蛋白激酶C 活性，導致谷氨酸突觸效率持續(xù)增強，產生正反饋回路。樂凱等［26］研究發(fā)現(xiàn)，大腦中的膠質細胞也參與阿片成癮行為，阿片能激活Toll樣受體4（TLR4），活化小膠質細胞，分泌大量炎癥因子，從而調節(jié)獎賞信號通路，增加神經元興奮性，參與成癮行為的形成和表現(xiàn)。

2.2 毒理作用

芬太尼類物質的毒性作用很強。在芬太尼急性毒性實驗中，大鼠半數(shù)致死量（LD50）為3.1 mg/kg，恒河猴為0.03 mg/kg［8］。丙烯酰芬太尼的急性毒性不如芬太尼強，它在大鼠實驗中的LD50約為25～50 mg/kg［27］。

2.2.1 神經系統(tǒng)毒性 大量證據(jù)表明，長期使用或者濫用阿片類物質會使認知功能受到損害。海馬體的錐體細胞層是μ 阿片受體蛋白質和μ 阿片受體mRNA 表達水平較高的區(qū)域之一，錐體神經元是具有許多樹突棘的谷氨酸能神經元，其含有AMPA 受體和NMDA 受體，芬太尼通過使μ 阿片受體內化會對海馬神經元中的樹突棘和突觸AMPA受體產生一定影響［28］。

使用芬太尼類物質產生的痛覺過敏（opioidinduced hyperalgesia，OIH）也與神經損傷有關。芬太尼類物質引起的痛覺過敏通常會產生彌漫性疼痛，會從先前存在的疼痛延伸到其他分布區(qū)域，并且隨著劑量的增加而惡化［19］。Wei 等［29］研究發(fā)現(xiàn)OIH和神經性疼痛具有共同的病理生理機制，潛在的機制涉及興奮性神經遞質、細胞內信使磷酸激酶C（PKC）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的激活等。

2.2.2 呼吸系統(tǒng)毒性 芬太尼類物質可引起呼吸抑制，大多為一過性，還有可能導致肺水腫。芬太尼類物質引起的呼吸抑制是其在多個部位的綜合作用，比如激動腦干呼吸中樞的μ2 受體，作用位于髓質的呼吸神經元，導致呼吸頻率的抑制和呼吸驅動的抑制，并對位于頸動脈竇和主動脈體的外周化學感受器產生影響；同時可以抑制肺的通氣反應，導致低氧血癥和高碳酸血癥，抑制腦喚醒系統(tǒng)和覺醒，并產生鎮(zhèn)靜作用［30］。研究表明：芬太尼會使呼吸中樞反應減弱，引起劑量依賴性的通氣功能抑制，大劑量時甚至會引起清醒患者的呼吸暫停［31］。

2.2.3 心血管系統(tǒng)毒性 使用芬太尼類物質可能會引起心動過緩或者低血壓癥狀。有研究表明瑞芬太尼通過抑制交感神經、興奮迷走神經，以及抑制心臟傳導系統(tǒng)和干擾不應期使心率減慢［32］；而芬太尼在與咪達唑侖等鎮(zhèn)定劑合用時，即使用量很小也可能引起心輸出量、血壓和外周血管阻力的下降［31］。

2.2.4 其他系統(tǒng)毒性 過量使用芬太尼類物質還會引起全身肌肉強直和肌肉緊張性陣攣，這可能與激動中樞受體有關。該類物質還可以作用于下丘腦極后區(qū)的催吐化學感受區(qū)引起惡心、嘔吐等反應［33-34］。椎管內應用時最常見不良反應為惡心、皮膚瘙癢、鎮(zhèn)靜、頭暈和寒戰(zhàn)，偶爾有尿潴留發(fā)生，還有瞳孔縮小等［12］。還有報道稱在使用舒芬太尼時還可能引起急性聲帶閉合［30］。阿片受體拮抗劑納洛酮常被用來解除其過量而導致的中毒［8］。

目前國內外對芬太尼類物質，尤其是非藥用類芬太尼類物質的藥理學和毒理學系統(tǒng)研究還極其匱乏，亟需開展多項研究，如可開發(fā)和驗證芬太尼類物質的成癮關鍵診療技術研究，芬太尼類物質的法醫(yī)毒物動力學研究以及針對該類物質的成癮性與毒性強度，分別建立不同的技術量化評價標準等研究。

3 芬太尼類物質的檢測

對芬太尼類物質的檢測有利于對其進行監(jiān)控與管制，并且更深入的分析（如用質譜技術對其母離子的分析）還可以幫助判定是否為該類物質的新型衍生物［35］。對這類物質的檢測除了可以對繳獲樣品進行檢測分析外，還可對吸毒人員血漿、尿液、玻璃體液、膽汁和其他基質進行原型和代謝物的檢測［36］等。常見的檢測方法如下。

3.1 色譜法

常用的色譜法主要包括高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜-質譜法（GC-MS）、超高效液相色譜-串聯(lián)四極桿飛行時間質譜法（UPLC-Q-TOF MS）、液相色譜-高分辨質譜聯(lián)用法（LC-HRMS）以及液相-二級質譜聯(lián)用法（LC-MS/MS）和氣相-二級質譜法（GC-MS/MS）等［37-39］。Misailidi 等［39］用GCMS對全血中的呋喃芬太尼、奧芬太尼、乙酰芬太尼和丁酰芬太尼4種物質進行檢測，測定呋喃芬太尼和奧芬太尼的檢測限和定量限分別為0.30 和1.0 ng/mL，乙酰芬太尼和丁酰芬太尼的檢測限和定量限分別為0.15和0.50 ng/mL，這4種芬太尼的回收率均大于85%，準確度的系統(tǒng)誤差低于6%，精密度的相對標準偏差低于8%，比LC-MS/MS 表現(xiàn)出更高的靈敏度。

3.2 光譜法

光譜法檢測主要包括紅外光譜檢測和拉曼光譜檢測等。紅外光譜法可用于快速定性分析，可區(qū)分位置異構體，且可建立紅外光譜譜庫，有快速篩查能力，但只能檢測高含量樣品［40-41］，拉曼光譜檢測對樣品具有無損、快速、量小和無需制備等特點，也可進行大量篩查，常用于現(xiàn)場檢測［42］。孔令策等［43］在用表面增強拉曼光譜檢測水中芬太尼時，在優(yōu)化條件下芬太尼的檢測限可達0.1 μg/mL量級。

3.3 免疫檢測法

免疫學檢測法通過利用抗原抗體間的特異性結合反應來檢測樣本中物質的初步含量，在毒品檢測中多用于毒品的初篩，也可用于現(xiàn)場快速檢測。免疫檢測法包括酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）［44］、放射免疫分析法（RIA）［45］和膠體金免疫色譜法（GICT）［46-47］等。ELISA 法的靈敏度較高，Nicholas等［44］用芬太尼ELISA 試劑盒對全血和尿液中芬太尼檢測的最低檢測限分別為0.25 和0.5 ng/mL。Smith等［45］用RIA法檢測小牛血漿中芬太尼及其代謝物的含量。免疫學檢測法可以用于大批量樣本的初篩，甚至可用于推斷濫用者的末次吸毒時間，檢測結果較直觀，但靈敏度易受溫度等多種因素影響［44-47］。

3.4 離子遷移譜法

離子遷移譜法可用于現(xiàn)場檢測芬太尼類相關物質的存在，提供接近實時的結果，無需樣品制備。但是還存在一些不足之處，比如Zaknoun等［48］發(fā)現(xiàn)雖然該方法可成功檢測到所有樣品中芬太尼類物質的存在，但是較難區(qū)分有相似離子遷移率的物質，如芬太尼和四氫大麻酚、乙酰芬太尼和芐基芬太尼等；并且無法區(qū)分芬太尼的檸檬酸鹽和鹽酸鹽形式，以及陽性模式的呋喃基芬太尼；且該方法雖能檢測出未編程的芬太尼類相關物質，但是不能對其生成警報，而且其相關信息只能通過高級用戶模式才能獲得等。

聯(lián)合國毒品和犯罪問題辦公室（UNODC）推薦的對生物樣品中芬太尼類物質辨別與分析的方法包括免疫測定、GC-MS、LC-HRMS、HPLC/UV 和LC/MS/MS 等。免疫測定由于易產生物質間的交叉反應，所以通常用于生物樣本的初步篩選，以推定識別藥物的存在。GC-MS 和LC-HRMS 可用于判斷樣品中所含的物質種類，且這兩種方法與HPLC/UV、LC/MS/MS 聯(lián)用時還可用于對該物質的進一步確證和定量分析［49］。

上述介紹的檢測方法均是針對單獨的某一種或幾種芬太尼類物質。鑒于我國已對芬太尼類物質進行了整類列管，考慮到未來可能會出現(xiàn)的眾多未知的新型芬太尼類物質，建議可針對芬太尼類物質母核結構，及時研發(fā)體外高效靈敏的現(xiàn)場快速檢測預警技術及相關設備，以幫助相關部門進一步加強對已發(fā)現(xiàn)的和未來可能會出現(xiàn)的未知芬太尼類物質的識別及管控。

4 芬太尼類物質的管控

自1960 年芬太尼被首次合成，由于其強效作用以及濫用潛能，在1964 年它便被聯(lián)合國列入《1961 年麻醉品單一公約》作為Ⅰ類藥品進行管制，后舒芬太尼等芬太尼類物質陸續(xù)被合成又相繼被列管，近年來新出現(xiàn)的芬太尼類物質多數(shù)是為逃避管制以用于不法用途［4］。目前聯(lián)合國共列管了25 種芬太尼類物質和2 種芬太尼前體［50］。

新西蘭在1988年為應對芬太尼類物質的首次大規(guī)模濫用時便頒布了針對芬太尼類物質整類列管的法案，并對芬太尼類物質的化學結構作出界定。英國也已將芬太尼類物質作為最危險類物質，將其整類列入A 類藥品進行管制。美國緝毒署（Drug Enforcement Administration，DEA）在2018年2 月6 日將芬太尼類物質整類列入Ⅰ類藥品并進行兩年的臨時管制［51］。荷蘭等其他國家則對部分芬太尼類物質進行了列管。歐洲毒品和毒品成癮監(jiān)測中心（European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction，EMCDDA）也對芬太尼類物質做出早期預警以促使歐洲各國加大對芬太尼類物質的重視和管控［52］。

我國一直重視對芬太尼類物質的管控。在1996 年版的《麻醉藥品品種目錄》中，就已將12 種芬太尼類物質列入國家管控目錄［53］，后又陸續(xù)增列其他芬太尼類物質，如2017年將卡芬太尼、呋喃芬太尼、丙烯酰芬太尼和戊酰芬太尼4種芬太尼類物質列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄》［54］，至2018 年底我國已列管了25 種芬太尼類物質和2種芬太尼前體，并自2019年5月1 日起將芬太尼類物質整類列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄》，為進一步加強對芬太尼類物質的打擊和管控力度提供了充分的法律保障。

雖然不少國家已不同程度地對芬太尼類物質加以管控，但是目前全球芬太尼類物質的濫用和黑市販賣形勢依然嚴峻。各國除了在政策上對芬太尼類物質及其前體進行管制外，同時也可在其他方面采取措施，如進一步加強廣大民眾對芬太尼類物質的知識普及，加強對藥用類芬太尼類物質的非醫(yī)療使用情況的監(jiān)控，以及加大執(zhí)法力度等，同時加強國際合作，在制造、販賣、濫用、監(jiān)測及檢測等各個環(huán)節(jié)更好地對芬太尼類物質進行打擊和管控。

5 結 語

目前除了臨床使用的3種芬太尼類物質外，國內外對其他種類的芬太尼類物質均缺乏系統(tǒng)深入的了解，且部分領域研究尚屬空白，導致無法為芬太尼類物質的管制工作提供更有力的技術支撐。因此，加強對芬太尼類物質的系統(tǒng)科學研究，同時平衡管制與預防、打擊、合理醫(yī)療藥用、工業(yè)（或民用）使用的關系，是當前禁毒工作所面臨的一個重大挑戰(zhàn)。