動(dòng)脈粥樣硬化疫苗的研究進(jìn)展

林宸詩(shī)，陳玉紅，尹莉芳

（中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，南京210009）

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病，疾病特征是動(dòng)脈壁上的脂肪條紋逐漸發(fā)展成動(dòng)脈粥樣硬化和特征性斑塊，這些動(dòng)脈粥樣斑塊的急性破裂會(huì)形成局部血栓，導(dǎo)致病灶動(dòng)脈的部分或全部閉塞，主要臨床表現(xiàn)包括缺血性心臟病、缺血性腦卒中和周?chē)鷦?dòng)脈疾病。動(dòng)脈粥樣硬化及其伴隨的臨床并發(fā)癥如腦卒中和缺血性心臟病，是全球死亡事件的主要原因，2016 年約有1 790 萬(wàn)人（占全球死亡總數(shù)的31%）死于此類(lèi)心血管疾病。2013 年，中國(guó)缺血性心臟病和腦卒中的住院總費(fèi)用為705億元，給國(guó)家和患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

臨床數(shù)據(jù)表明，動(dòng)脈粥樣硬化與免疫介導(dǎo)的炎癥有關(guān)，特異性及非特異性免疫細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）、肥大細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中普遍存在［3］。諸如病原體、免疫球蛋白、細(xì)胞因子和趨化因子之類(lèi)的炎癥介質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中分布不均。在小鼠主動(dòng)脈中易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的部位（比如血管外膜），抗原呈遞細(xì)胞的數(shù)量比正常部位多，這些證據(jù)均表明動(dòng)脈粥樣硬化的部位存在炎癥反應(yīng)［4］。

1 非特異性免疫和動(dòng)脈粥樣硬化

生物體對(duì)病原微生物和病原體的非特異性即時(shí)反應(yīng)稱(chēng)為非特異性免疫。非特異性免疫系統(tǒng)細(xì)胞（DCs和巨噬細(xì)胞）作為第一響應(yīng)者，檢測(cè)內(nèi)環(huán)境中的疾病相關(guān)分子，即氧化低密度脂蛋白（oxygenized low density lipoprotein，oxLDL）的表達(dá)。非特異性免疫細(xì)胞接觸這些疾病相關(guān)分子，并與Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）相互作用。TLR 識(shí)別疾病相關(guān)分子，引起急性炎癥基因的激活和急性非特異性免疫炎癥介質(zhì)的釋放。敲除非特異性免疫信號(hào)通路基因的小鼠無(wú)論血液中膽固醇水平高低，都呈現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化癥狀減輕現(xiàn)象，表明非特異性免疫在動(dòng)脈粥樣硬化中起作用［5］。

巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）基因?qū)奘杉?xì)胞增殖起促進(jìn)作用。高脂血癥小鼠的M-CSF 基因被敲除，顯示動(dòng)脈粥樣硬化減少的現(xiàn)象［6］。各種巨噬細(xì)胞在非特異性免疫中發(fā)揮作用。在小鼠中發(fā)現(xiàn)了兩種亞型的巨噬細(xì)胞：一種具有高表達(dá)的Ly6C，具有促進(jìn)炎癥的作用［7］，是促炎M1 巨噬細(xì)胞的前體。另一種亞型是M2 巨噬細(xì)胞，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的分類(lèi)有關(guān)［8］。

自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的非特異性免疫細(xì)胞。用Ly49A 轉(zhuǎn)基因小鼠的骨髓細(xì)胞移植的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體缺陷型（LDLR-/-）小鼠，缺乏功能性NK 細(xì)胞，與從非轉(zhuǎn)基因供體接受骨髓細(xì)胞的LDLR-/-小鼠相比，主動(dòng)脈根部有小范圍動(dòng)脈粥樣硬化斑塊生成［9］。有研究報(bào)道NK細(xì)胞的致動(dòng)脈粥樣硬化功能依賴(lài)于如穿孔素和顆粒酶B等介質(zhì)［10］。

肥大細(xì)胞也會(huì)影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。在缺乏肥大細(xì)胞的高脂血癥小鼠中，炎癥減少，病變進(jìn)程減慢。有研究報(bào)道了肥大細(xì)胞缺陷小鼠的膽固醇水平較低，這表明先天性肥大細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與膽固醇體內(nèi)平衡之間存在聯(lián)系［11］。

DCs是特異性和非特異性免疫系統(tǒng)的橋梁，是免疫細(xì)胞活化過(guò)程中的上游成分，DCs獨(dú)特的地位使它成為疫苗研發(fā)重要的靶點(diǎn)。高脂血癥中，內(nèi)膜上的DCs迅速攝取脂質(zhì)，而注射CD11c特異性白喉毒素受體（diphtheria toxin receptor，DTR）的轉(zhuǎn)基因小鼠DCs 缺失，引起LDLR-/-小鼠的早期病變減慢，證明了DCs 的促動(dòng)脈粥樣硬化作用［12］。血漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）存在于鼠和人類(lèi)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，pDCs 對(duì)oxLDL 的反應(yīng)激活抗原特異性T 細(xì)胞，注射抗小鼠pDCs 抗原-1 抗體的ApoE-/-小鼠缺少pDCs，減緩主動(dòng)脈竇動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，斑塊炎癥減少，T 細(xì)胞的活化被全面抑制［13］，證實(shí)了pDCs 通過(guò)激活自身抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［14］。

2 特異性免疫和動(dòng)脈粥樣硬化

與非特異性免疫系統(tǒng)的遲緩、非特異性相比，特異性免疫反應(yīng)目標(biāo)更為明確。免疫母細(xì)胞的發(fā)育產(chǎn)生識(shí)別特定抗原的多種T細(xì)胞和B細(xì)胞。

非特異性免疫細(xì)胞例如DCs 和巨噬細(xì)胞，呈遞經(jīng)T細(xì)胞識(shí)別的抗原，形成了主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）。呈遞抗原后，激活T細(xì)胞并增殖。CD8+T細(xì)胞大量增殖，產(chǎn)生細(xì)胞因子，對(duì)抗原具有特異性細(xì)胞毒性。CD4+T 細(xì)胞激活也產(chǎn)生細(xì)胞因子促進(jìn)隨后的B 細(xì)胞激活并產(chǎn)生特異性免疫球蛋白。

研究表明B 細(xì)胞能延緩高膽固醇血小鼠動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［15］。B1 細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）M 同 型 的 天 然 抗 體 可 與oxLDL 的極性基團(tuán)反應(yīng)，可促進(jìn)B 細(xì)胞的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［16］。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，B細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用受細(xì)胞亞型的影響，B1 細(xì)胞具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，B2 細(xì)胞具有促動(dòng)脈粥樣硬化作用［17-18］。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊含有DCs、充當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC）作用的巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞。APC-T 細(xì)胞相互作用表明了可通過(guò)斑塊中的突觸激活特異性免疫（圖1）。在共刺激分子如CD40，CD80 等作用下，DCs 可向T 細(xì)胞呈遞動(dòng)脈粥樣硬化抗原（如oxLDL 和HSP-60），引起T細(xì)胞分化和增殖，并分泌細(xì)胞因子［19］。將CD4+T細(xì)胞移植到免疫缺陷型高脂血癥小鼠體內(nèi)，觀察到動(dòng)脈粥樣硬化的加重［20］。CD4+T 細(xì)胞的促動(dòng)脈粥樣硬化作用部分是由于Th1細(xì)胞因子反應(yīng)，特別是干擾素-γ（IFN-γ）的強(qiáng)烈的促炎作用。移植CD4+T 細(xì)胞，對(duì)LDL 的反應(yīng)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加劇，說(shuō)明LDL 是CD4+T 細(xì)胞應(yīng)答的抗原［21］。另有研究表明Th2 細(xì)胞因子反應(yīng)（如IL-10）可以防止動(dòng)脈粥樣硬化［20］。除了CD4+細(xì)胞外，其他免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和NK細(xì)胞也可分泌Th2細(xì)胞因子抑制動(dòng)脈粥樣硬化［22］。

圖1 APC和T細(xì)胞間的作用

CD4+T 細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化研究領(lǐng)域熱點(diǎn)之一，它的另一亞型是CD4+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）。Treg細(xì)胞標(biāo)志物是轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)產(chǎn)物——FoxP3。使用白喉毒素受體轉(zhuǎn)基因法或通過(guò)針對(duì)FoxP3 的疫苗使FoxP3+細(xì)胞選擇性缺失，加速高膽固醇血小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［23］。因此，CD4+Treg細(xì)胞能夠減緩動(dòng)脈粥樣硬化。

CD8+T 細(xì)胞最初不是研究的焦點(diǎn)，是由于基因敲除嚴(yán)重降低了CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量，難以觀察到其對(duì)小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化影響［24］。近期研究報(bào)道，在高膽固醇小鼠中，CD8+T 細(xì)胞先于CD4+活化［25］，CD8+T 細(xì)胞促進(jìn)高膽固醇血小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［26］。CD8+T 細(xì)胞達(dá)到最高水平三分之一的患者在隨訪期間，冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生率增加［27］。因此，與CD4+T 細(xì)胞相似，CD8+Treg細(xì)胞也促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。

綜上所述，特異性免疫系統(tǒng)和非特異性免疫系統(tǒng)的許多組成部分均參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化，這些組分之間的復(fù)雜的相互作用可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的惡化或改善（表1）。鑒于特異性免疫系統(tǒng)在動(dòng)脈粥樣硬化中的主要作用，其疫苗療法為動(dòng)脈粥樣硬化治療提供新思路。正在研究的幾種用于疫苗接種的候選抗原，LDL 及其蛋白質(zhì)復(fù)合體（ApoB-100）位于前列。

3 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)相關(guān)抗原

抗動(dòng)脈粥樣硬化的疫苗治療方案是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。這種方法的難點(diǎn)在于確定與動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)的特異性抗原，使其可用于激活抗原特異性免疫應(yīng)答。大多數(shù)尋找潛在抗原的研究仍處于臨床前試驗(yàn)階段（表2）。

3.1 外源性抗原

探索抗原的合理方法是將重點(diǎn)放在病灶本身即動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中已發(fā)現(xiàn)許多外源抗原，包括肺炎支原體、肺炎衣原體和牙齦卟啉單胞菌等，腸道病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒、巨細(xì)胞病毒和丙型肝炎病毒等病毒。至于這些病原體是否引致動(dòng)脈粥樣硬化，仍未能確定。

牙周病原體最近在研究中受到重視，許多人發(fā)現(xiàn)牙周病患者多伴隨動(dòng)脈粥樣硬化疾?。?8］。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物暴露于牙齦卟啉單胞菌后，動(dòng)脈粥樣硬化加劇，而對(duì)牙齦卟啉單胞菌的免疫減緩了動(dòng)脈粥樣硬化［29］。不過(guò)這些病原體在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化中的直接作用仍然是不確定的，目前尚不清楚靶向牙周病原體的疫苗是否適用于人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化患者。

表2 部分疫苗臨床前研究進(jìn)展

表1 免疫細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化的作用

3.2 內(nèi)源性抗原：LDL和ApoB-100衍生抗原

因?yàn)長(zhǎng)DL和其他含有ApoB-100的脂蛋白是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的主要原因，所以源自它們的抗原是疫苗開(kāi)發(fā)的首選。使用不同輔助基團(tuán)修飾疫苗制劑中的全天然或oxLDL，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上已經(jīng)證明了其免疫效果。然而，抗原的確切表位和機(jī)制尚未完全清楚。

由于LDL 是多種甘油三酯、載脂蛋白、磷脂和膽固醇酯等組成的大分子物質(zhì)，所以在臨床可用的疫苗制劑中使用天然的LDL 作為抗原是不實(shí)際的。LDL 分子的復(fù)雜性使得分子內(nèi)的免疫原性表位難以確定。鑒于使用LDL 作為抗原免疫得到了良好的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，確定LDL 中的抗動(dòng)脈粥樣硬化抗原表位是重中之重。為此，Antoniak等［30］做了廣泛研究，以確定ApoB-100（LDL 和其他致動(dòng)脈粥樣化脂蛋白的主要蛋白質(zhì)組分）中的潛在抗原表位，然后將其作為抗原通過(guò)免疫實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。研究最初篩選了由4 536 個(gè)氨基酸組成的人體ApoB-100 蛋白，并設(shè)計(jì)了跨越整個(gè)ApoB-100序列的302 個(gè)肽庫(kù)（每個(gè)20 個(gè)氨基酸，與前一個(gè)序列具有5-氨基酸重疊）。在這些20聚體肽序列中，鑒定了在人血漿中檢測(cè)到具有抗體的免疫應(yīng)答的102 種肽。隨后的測(cè)試顯示，當(dāng)該疫苗制劑用于高脂血癥小鼠時(shí)，幾種免疫反應(yīng)性肽（包括p2、p143、p210）使動(dòng)脈粥樣硬化現(xiàn)象減少40%～70%［31］。因?yàn)榛趐210的疫苗具有最持久的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，有研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)使用p210 作為疫苗制劑中的原型抗原［32］。由于表位研究使免疫學(xué)研究更精準(zhǔn)，所以使用ApoB-100肽作為抗原，是開(kāi)發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化疫苗的臨床前關(guān)鍵步驟。

3.2.1 p210疫苗 與對(duì)照受試者相比，使用p210疫苗免疫的患者主動(dòng)脈粥樣硬化顯著減輕［33］。設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究p210 IgG 滴度的變化，對(duì)照組25 周內(nèi)IgG滴度無(wú)明顯變化，但實(shí)驗(yàn)組在25周時(shí)表現(xiàn)出高p210 IgG 滴度，且接種p210免疫的小鼠IgG 滴度顯著低于僅接受佐劑的小鼠。這一觀察結(jié)果表明：（1）p210 疫苗誘導(dǎo)抗體類(lèi)轉(zhuǎn)換為IgG；（2）p210 IgG可以作為疫苗接種的標(biāo)志物。

除了減少主動(dòng)脈粥樣硬化之外，p210 疫苗還激活CD8+T 細(xì)胞，在免疫位點(diǎn)和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中引起樹(shù)突狀細(xì)胞的減少［34］。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，將CD8+T 細(xì)胞從p210 免疫的小鼠移植到幼小的非免疫小鼠中，驗(yàn)證了主動(dòng)免疫的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［35］。

p210可誘導(dǎo)CD8+T和CD4+T細(xì)胞反應(yīng)。通過(guò)p210 免疫抑制動(dòng)脈粥樣硬化與CD4+CD25+T 細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。注射抗CD25 抗體減少CD4+CD25+T細(xì)胞，能降低p210免疫的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［36］。此外，Klingenberg 等［37］用霍亂毒素B 型（cholera toxin B subunit，CTB）融合的p210 組成的重組蛋白對(duì)雌性ApoE-/-小鼠鼻腔給藥，每周兩次。對(duì)照組小鼠注射與CTB 或PBS 融合的卵清蛋白肽。實(shí)驗(yàn)組的小鼠主動(dòng)脈竇的動(dòng)脈粥樣硬化減輕。

由p210引起不同的細(xì)胞免疫應(yīng)答可能是由于以下原因：（1）p210 載體形式，用CTB 重組或游離態(tài)；（2）遞送途徑-皮下給藥與黏膜給藥的差異；（3）p210 的劑量；（4）p210 給藥的持續(xù)時(shí)間。然而，無(wú)論以何種形式遞送，p210 免疫后動(dòng)脈粥樣硬化的減輕，表明p210是疫苗制劑的候選抗原。

3.2.2 其他ApoB-100 相關(guān)抗原 來(lái)自肺炎衣原體和熱休克蛋白（heat shock proteins，HSP）60 的肽和具有ApoB-100 氨基酸殘基688 至707 的肽構(gòu)成了多抗原組合體，用這種多抗原表位的免疫減少了動(dòng)脈粥樣硬化，且導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的減少和斑塊中的CD4+FoxP3 T 細(xì)胞的增加［38］。Kimura 等［39］預(yù)測(cè)了2 個(gè)肽片段，ApoB3501-3516和ApoB978-993，用于免疫的ApoE-/-小鼠時(shí)可通過(guò)IL-10 依賴(lài)性機(jī)制減少動(dòng)脈粥樣硬化。

4 動(dòng)脈粥樣硬化疫苗研究中的其他抗原

使用疫苗調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化中的免疫應(yīng)答的方法不僅限于LDL和ApoB-100相關(guān)的抗原。動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的復(fù)雜性為其他抗原研究提供了可能性。

4.1 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白疫苗

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）是抗體誘導(dǎo)型動(dòng)脈粥樣硬化疫苗的候選抗原。CETP 是一種酶，可促進(jìn)膽固醇酯從HDL 轉(zhuǎn)移到LDL，甘油三酸酯從LDL 轉(zhuǎn)移到HDL［40］。體內(nèi)HDL 濃度與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)［41-42］。使用CETP 肽和破傷風(fēng)毒素肽（含T 細(xì)胞表位）一起進(jìn)行疫苗接種可增加家兔的HDL 膽固醇水平并減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［54］。但是，CETP 疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示HDL 膽固醇水平與空白組比并無(wú)顯著性差異［43］。

4.2 其他脂質(zhì)抗原

天然IgM 抗體可識(shí)別凋亡細(xì)胞表面的oxLDL表位和磷酰膽堿（Phosphorylcholine，PC）頭部基團(tuán)，并阻止巨噬細(xì)胞抑制和oxLDL 凋亡細(xì)胞的攝取?？筆C 抗體可用于預(yù)防肺炎鏈球菌感染。LDLR-/-小鼠對(duì)肺炎鏈球菌主動(dòng)免疫產(chǎn)生了oxLDL 抗體，主要是IgM 同型，并呈現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的減輕［44］。oxLDL 特異性IgM 的增加歸因于PC 對(duì)oxLDL 和肺炎鏈球菌誘導(dǎo)的抗體的交叉反應(yīng)，表明肺炎鏈球菌和oxLDL 之間存在分子模擬特征。一些研究在疫苗的背景下進(jìn)一步研究和擴(kuò)展了分子模擬物［45］，該組使用與CpG 寡核苷酸偶聯(lián)的PC-keyhole血藍(lán)蛋白偶聯(lián)物作為佐劑并多次對(duì)ApoE-/-小鼠腹膜內(nèi)注射免疫。PC 免疫血清可顯著增加抗PC 和oxLDL 的IgG 和IgM 抗體，減少巨噬細(xì)胞oxLDL 的攝取，并減輕動(dòng)脈粥樣硬化。

4.3 針對(duì)HSP抗原的疫苗

HSP是一種高度保守的應(yīng)激蛋白，它們?cè)谡l件下存在于細(xì)胞中，當(dāng)細(xì)胞暴露于壓力條件下（例如pH變化或缺氧）時(shí)可以高水平表達(dá)。HSP同樣影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［46］。在最近的一項(xiàng)研究中，該疫苗使用了PBS 緩沖液配制的全蛋白HSP65、DNA 或兩者結(jié)合進(jìn)行多次鼻腔用藥，所有疫苗制劑均誘導(dǎo)HSP65 IgG 應(yīng)答，降低膽固醇水平，減少動(dòng)脈粥樣硬化［47］。

4.4 樹(shù)突細(xì)胞疫苗

DCs是最有效的抗原呈遞細(xì)胞，通過(guò)DCs進(jìn)入宿主的抗原遞送可引起有效的免疫反應(yīng)。有研究者以oxLDL 作為抗原，將細(xì)胞靜脈注射到新生小鼠中，負(fù)載oxLDL 的DCs 的轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)產(chǎn)生Th1 應(yīng)答，增加oxLDL IgG滴度，減少動(dòng)脈粥樣硬化［48］。

4.5 流感疫苗與動(dòng)脈粥樣硬化

有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)對(duì)心血管疾病的患者接種流感疫苗來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾?。?9］。調(diào)查研究表明，流感季節(jié)期間急性心肌梗死和病死率升高，表明心血管疾病與流行性感冒之間存在關(guān)聯(lián)［50］。最近的大數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步提出了流感疫苗有益于心血管疾病二次保護(hù)［51］。這些報(bào)告支持進(jìn)一步研究使用流感疫苗以減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率，并有助于了解其尚未知曉的作用機(jī)制。流感疫苗的接種可能減少了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而減少急性心血管疾病。

5 總結(jié)與展望

隨著醫(yī)藥科技水平的發(fā)展，疫苗消除了許多傳染病的感染與影響。同樣，為慢性流行的動(dòng)脈粥樣硬化疾病開(kāi)發(fā)疫苗也具有重要意義。本文討論了特異性和非特異性免疫系統(tǒng)在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的雙重作用，總結(jié)了通過(guò)接種疫苗誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)抗原特異性免疫反應(yīng)以及在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭醒泳弰?dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的抗原種類(lèi)。通過(guò)自身抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)能有效地了解特異性免疫和非特異性免疫對(duì)于免疫受體識(shí)別和抗體表達(dá)的關(guān)系，從而為治療動(dòng)脈粥樣硬化提供指導(dǎo)，并為其他心血管疾病如缺血性心臟病、腦卒中等疾病治療提供參考。

然而，動(dòng)脈粥樣硬化疫苗的開(kāi)發(fā)仍面臨不少挑戰(zhàn)。包括：（1）疫苗安全和穩(wěn)定性的問(wèn)題，確保疫苗可適當(dāng)復(fù)制天然抗原，并確保免疫反應(yīng)有適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度和質(zhì)量從而提供有效的機(jī)體保護(hù)；（2）免疫療程和持久性；（3）臨床研究中的療效終點(diǎn)的確定和監(jiān)測(cè)；（4）縮短候選疫苗的開(kāi)發(fā)時(shí)間、生產(chǎn)和臨床應(yīng)用；（5）成本投入巨大。像所有疫苗一樣，動(dòng)脈粥樣硬化疾病疫苗的免疫反應(yīng)也很難預(yù)測(cè)，開(kāi)發(fā)出最佳疫苗需要長(zhǎng)期耗時(shí)的動(dòng)物疫苗免疫實(shí)驗(yàn)，然后表征所得的免疫結(jié)果，從而判斷疫苗優(yōu)劣；此外，物種差異造成疫苗的臨床使用更加困難，有些疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)良好，但在人體使用卻無(wú)效（表3）。考慮到所有這些挑戰(zhàn)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疫苗未來(lái)臨床應(yīng)用保持謹(jǐn)慎樂(lè)觀。

表3 部分疫苗臨床研究進(jìn)展

目前，有許多可應(yīng)用于人體的抗原選擇，很多很有希望的結(jié)果都是在臨床前實(shí)驗(yàn)中得到的，將這一疫苗治療手段運(yùn)用到臨床研究中顯得至關(guān)重要與緊迫。但將上述臨床前觀察轉(zhuǎn)化為臨床領(lǐng)域仍處于起步階段，例如，許多臨床前試驗(yàn)已經(jīng)確定LDL 在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用，這使LDL 和ApoB-100成為免疫調(diào)節(jié)治療的初始靶標(biāo)，但到目前為止，還沒(méi)有針對(duì)此類(lèi)靶標(biāo)的藥物上市。