前列腺癌中熱休克蛋白27作用的研究進(jìn)展

陳 賢，郭文靜，楊禮亮，周煜新，郭青龍

（中國藥科大學(xué)江蘇省腫瘤發(fā)生與干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；天然藥物活性物質(zhì)功能研究實(shí)驗(yàn)室，南京210009）

熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是一類受熱休克或其他應(yīng)激源誘導(dǎo)激活并參與蛋白折疊和成熟的大家族蛋白，包括HSP27、HSP40、HSP60、HSP70、HSP90和大型HSPs［1］。熱休克蛋白在細(xì)胞增殖、分化和癌變中發(fā)揮著重要的作用，并且可以作為腫瘤診斷、疾病進(jìn)展評(píng)估的生物標(biāo)志物和腫瘤治療的靶點(diǎn)，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值［2］。在腫瘤細(xì)胞中，HSPs 協(xié)助腫瘤特異性蛋白折疊并表現(xiàn)出抗凋亡特性，而HSPs 的表達(dá)監(jiān)測(cè)已在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、骨癌和泌尿癌等許多腫瘤的臨床診斷中發(fā)揮了作用［3］。

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性高危腫瘤之一，在老年男性當(dāng)中具有較高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。先前有研究表明西方國家的前列腺癌發(fā)病率最高，但最近的報(bào)告指出包括中國在內(nèi)的許多世界其他國家及地區(qū)前列腺癌發(fā)病率也在不斷增長(zhǎng)［4］。在各種治療方案中，雄激素剝奪療法被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性PCa患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且在大量病例中產(chǎn)生了良好的效果［5］。然而患者體內(nèi)腫瘤可能會(huì)在去雄治療后的短時(shí)間內(nèi)發(fā)展為去勢(shì)抵抗性PCa（castration-resistant prostate cancer，CRPC），最終導(dǎo)致治療失敗和患者死亡［6］。為了提高PCa 患者的生存率，包括多西他賽和強(qiáng)的松在內(nèi)的多種化學(xué)與激素療法進(jìn)入了臨床研究，但總體治療效果不能令人滿意，因此針對(duì)前列腺癌去勢(shì)抵抗與耐藥分子機(jī)制的研究十分重要［7］。

前列腺癌中的HSP27 是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，可促進(jìn)雄激素受體折疊和核內(nèi)運(yùn)輸，并且可作為確定PCa 分期狀態(tài)的有效預(yù)后工具?；颊呷后w的異質(zhì)性和預(yù)后狀態(tài)是高危疾病治療的關(guān)鍵因素，如有的PCa 患者具有致死表型，而有的可能在腫瘤發(fā)展的初級(jí)階段就能治愈，故將HSP27 作為預(yù)后診斷工具具有十分重要的臨床價(jià)值。本文綜述了HSP27 在前列腺癌中的作用，包括HSP27 受誘導(dǎo)產(chǎn)生的機(jī)制、抗凋亡能力及其在腫瘤進(jìn)展與耐藥中的具體功能。此外，本文總結(jié)了靶向HSP27治療的研究成果，并將其作為治療CRPC 的一種有效策略。

1 HSP27的分類與結(jié)構(gòu)

HSPs 一般根據(jù)相對(duì)分子質(zhì)量進(jìn)行分類，其中大多數(shù)屬于HSP27、HSP40、HSP60、HSP70、HSP90和大型HSPs（HSP110 和葡萄糖抑制蛋白170、GRP170）。大部分HSP 蛋白是具有ATP 酶活性的ATP 依賴性蛋白，而HSP27 屬于ATP 非依賴性蛋白［8］。人類HSP27 屬于由11 個(gè)成員組成的小型熱休克蛋白家族，大小范圍為12 kD～43 kD，其特征是晶體域的獨(dú)特保守區(qū)域，該保守氨基酸序列位于可變的N端與C端結(jié)構(gòu)域之間（圖1）。目前研究的熱點(diǎn)是HSPB1（HSP27）、HSPB4（αA 晶體蛋白）和HSPB5（αB 晶體蛋白或CRYAB），這些分子通過與異常折疊的蛋白質(zhì)或疏水肽結(jié)合，防止它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)聚集從而發(fā)揮伴侶功能［9］。sHSPs 在許多腫瘤類型中都存在高表達(dá)，并且HSP27 被認(rèn)為是與PCa相關(guān)的核心sHSP［10］。

Figure 1 Structure of human HSP27

與大多數(shù)小型熱休克蛋白相似，HSP27能夠形成相對(duì)分子質(zhì)量接近800 kD～1 000 kD的同質(zhì)或異質(zhì)低聚復(fù)合物。位于N 端區(qū)域的3 個(gè)絲氨酸殘基（Ser15、Ser78 和Ser82）的磷酸化是影響HSP27 寡聚狀態(tài)和伴侶功能的關(guān)鍵翻譯后修飾過程，而磷酸化位點(diǎn)Thr143 位于α-crystallin 域［11］。一般認(rèn)為，較大的ATP 非依賴性HSP27 低聚物能夠結(jié)合錯(cuò)誤折疊的蛋白并阻止其聚集，而小的低聚物則會(huì)促進(jìn)錯(cuò)誤蛋白的泛素化和降解［12］。人類HSP27由位于染色體7q11.23的人類HSPB1基因編碼，該基因包含3 個(gè)外顯子和兩個(gè)HSEs（heat shock elements，熱休克元件）。 HSE 中的第1 個(gè)HSF（heat shock factors，熱休克因子）結(jié)合位點(diǎn)位于外顯子1 上游約200 bp 處，第2 個(gè)則位于第1 個(gè)內(nèi)含子內(nèi)，二者分別與HSFs 1和2結(jié)合。Hemin 處理和熱休克能夠觸發(fā)HSF1 與HSE 結(jié)合并誘導(dǎo)HSP27表達(dá)。HSP27 能與多種分子相互作用，如β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、組蛋白去乙?；?（HDAC6）、轉(zhuǎn)錄激活因子2（STAT2）和procaspase-3［13］；它還在神經(jīng)退行性疾病、缺血、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤等多種疾病中發(fā)揮著作用［14］。

2 HSP27與腫瘤

正常細(xì)胞具有獨(dú)特的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，以承受各種壓力條件。非應(yīng)激細(xì)胞表達(dá)足以維持蛋白質(zhì)組和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)水平的熱休克蛋白，而應(yīng)激細(xì)胞表達(dá)更高水平的熱休克蛋白從而保護(hù)重要蛋白免受毒性物質(zhì)的傷害。HSP27 在很多腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，幫助折疊癌蛋白并維持其穩(wěn)定性，抑制其在腫瘤微環(huán)境中的聚集或水解，從而成為代謝調(diào)節(jié)的必要元素［15］。

2.1 HSP27在腫瘤的作用

HSP27 在調(diào)控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、細(xì)胞凋亡、耐藥等方面具有重要作用，可作為疾病預(yù)后不良的指標(biāo)。抑制HSP27可以逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）活性并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲［16］。HSP27 也是整合素連接激酶（ILK）的靶點(diǎn)，能夠促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的遷移［17］。此外，HSP27 過表達(dá)與上皮性卵巢癌的腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)［18］。外周血中的HSP27 通過增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中VEGFR2 的活化，從而促進(jìn)血管生成和細(xì)胞遷移［19］。這些發(fā)現(xiàn)提示HSP27 在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移方面有直接作用。

2.2 HSP27的分子調(diào)控機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)HSP27 在腫瘤細(xì)胞中可通過抑制p53 介導(dǎo)的p21 表達(dá)，調(diào)控p53 信號(hào)通路，從而抑制細(xì)胞衰老［20］。Cayado-Gutiérrez 等［13］發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞中HSP27 的下調(diào)可誘導(dǎo)腫瘤抑制基因PTEN 和其磷酸酶同源物的表達(dá)，提示HSP27 負(fù)調(diào)控PTEN。Zhang 等［21］研究報(bào)道，HSP27 可通過激活A(yù)P-1 在肺癌中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致化療抗性與預(yù)后不良。CXC 趨化因子受體1 型（CXCR1）可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并在晚期胃腺癌中過度表達(dá)，胃癌細(xì)胞中CXCR1 基因的敲除下調(diào)了HSP27 的表達(dá)，提示CXCR1、HSP27 與胃癌發(fā)生相關(guān)［22］。其他研究表明HSP27 可與細(xì)胞色素c 結(jié)合 調(diào) 節(jié) 其 抗 凋 亡 作 用，例 如，Bruey 等［23］發(fā) 現(xiàn)HSP27與細(xì)胞色素c的結(jié)合阻止了細(xì)胞色素c與凋亡蛋白酶激活因子-1（APAF-1）和procaspase-9 的相互作用，從而抑制了caspase激活。此外，可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑t-AUCB 阻斷HSP27 的激活后可以增加caspase-3 的活性，進(jìn)而誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的凋亡［24］。還有研究發(fā)現(xiàn)食管鱗狀細(xì)胞癌的干細(xì)胞特征和異常的代謝重編程取決于HSP27-AKT-HK2 途徑，靶向HSP27 和HK2 可能成為治療食道癌的新型治療策略［25］。

2.3 腫瘤中HSP27的磷酸化效應(yīng)

HSP27 在人類腫瘤中的表達(dá)水平已經(jīng)得到了深入的研究，其異常表達(dá)與腫瘤的侵襲性、化療的耐藥性以及患者預(yù)后不良有關(guān)。然而，在腫瘤中對(duì)HSP27 磷酸化作用的相關(guān)研究報(bào)道較少。事實(shí)上，各種刺激物可以誘導(dǎo)HSP27 中絲氨酸殘基15、78 和82 的磷酸化，這種翻譯后修飾影響了HSP27的一些 細(xì) 胞 功 能［26］。 正常情況下，磷酸化的HSP27 具有抗增殖和抗凋亡作用，并參與血小板顆粒分泌和肌動(dòng)蛋白絲動(dòng)力學(xué)；HSP27 的異常磷酸化水平與病毒感染、腫瘤異質(zhì)化、皮膚自身免疫性疾病和腎臟疾病有關(guān)［27-28］。

Yin 等［29］在胃癌中研究發(fā)現(xiàn)HSP27 上82 號(hào)絲氨酸上的磷酸化對(duì)TIIA 響應(yīng)，從而誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生和未折疊蛋白反應(yīng)，并且HSP27 的磷酸化能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子HSF1。Okuno 等［30］回顧性地評(píng)估了吉西他濱治療前獲得的49份活檢胰腺癌組織樣品，發(fā)現(xiàn)化療前p-HSP27的高表達(dá)與更長(zhǎng)的生存期相關(guān)，表明p-HSP27 表達(dá)可用于預(yù)測(cè)胰腺癌的預(yù)后。Guo 等［31］研究證明在胰腺癌細(xì)胞系中過表達(dá)HSP27 增強(qiáng)了腫瘤對(duì)吉西他濱的敏感性，并認(rèn)為HSP27 的非磷酸化形式是使藥物敏感性增強(qiáng)的重要原因。但Kang 等［32］的另一項(xiàng)研究認(rèn)為，相對(duì)于HSP27 本身在細(xì)胞中的含量，磷酸化與非磷酸化HSP27間的比值更為重要?？偠灾?，HSP27磷酸化在腫瘤生理學(xué)中的確切作用尚不完全清楚，但是磷酸化HSP27 可能抑制細(xì)胞凋亡，并在HSP27的核轉(zhuǎn)運(yùn)與核保護(hù)中發(fā)揮重要作用。

3 HSP27與前列腺癌

HSP27 在PCa 細(xì)胞中的一個(gè)重要作用是其能幫助折疊和支持雄激素受體（AR）運(yùn)輸。AR 是睪酮和雙氫睪酮的甾類受體轉(zhuǎn)錄因子，在前列腺癌，尤其是在去勢(shì)抵抗性前列腺癌中起重要作用［33］。因此，探索HSP27 作為AR 伴侶蛋白的機(jī)制及作用功能，為進(jìn)一步靶向HSP27 治療前列腺癌和逆轉(zhuǎn)耐藥提供了新的研究思路。

3.1 HSP27在前列腺癌中的生物學(xué)作用

3.1.1 調(diào)節(jié)AR 信號(hào)通路 在前列腺癌細(xì)胞中AR 是一種客體蛋白，可與HSP90、HSP70 和HSP40（圖2）以及諸如p23、FKBP-52 和α-SGT 等伴侶蛋白相互作用［34］。胞質(zhì)AR 與HSP70 和HSP40 結(jié)合，在與HSP90和其他伴隨物結(jié)合后，HSP70和HSP40發(fā)生解離。HSP90 能維持適當(dāng)?shù)腁R 構(gòu)象，保證其與配體二氫睪酮具有高親和力，AR 與二氫睪酮的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致其磷酸化并形成二聚體。隨后，HSP27與AR 同型二聚體結(jié)合，支持其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核。在細(xì)胞核中AR 可以結(jié)合雄激素反應(yīng)元件（ARE）的特定DNA 序列，這些結(jié)合位點(diǎn)位于某些基因的啟動(dòng)子序列中，從而可以調(diào)控其他基因的轉(zhuǎn)錄活性［35］，這種作用方式是經(jīng)典的AR信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

除經(jīng)典途徑外，研究結(jié)果還表明：雄激素及其他類固醇激素刺激能夠使AR 定位于膜脂質(zhì)筏的微區(qū)并與AKT 相互作用，激活A(yù)KT 信號(hào)傳導(dǎo)［36-37］。Li 等［38］的 研 究 發(fā) 現(xiàn)，膜 相 關(guān)AR 可以 通 過激 活HSP27 來增強(qiáng)胞內(nèi)AR 的活性和核輸入，從而進(jìn)一步增強(qiáng)經(jīng)典AR 作用。因此，當(dāng)AR 通路持續(xù)激活時(shí)，HSP27 可以作為抗CRPC 治療的理想靶點(diǎn)。已有研究發(fā)現(xiàn)HSP27 磷酸化抑制劑KRIBB-3 和NFκB 抑制劑BAY 11-7082 聯(lián)用能使前列腺癌細(xì)胞中AR 和AR-V7 表達(dá)水平顯著下調(diào)，并且對(duì)HSP27 的抑制作用能夠通過對(duì)NF-κB 途徑抑制而增強(qiáng)［39］。此外，抑制HSP27也會(huì)限制PCa中其他腫瘤蛋白的致癌能力，并改變CRPC 細(xì)胞中相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)［15］。

Figure 2 Proposed roles of HSP proteins in the regulation of AR signaling

3.1.2 抗凋亡與促增殖效應(yīng) HSP27磷酸化后會(huì)形成伴侶分子寡聚物調(diào)節(jié)多種細(xì)胞存活相關(guān)信號(hào)通路，HSP27 能夠與細(xì)胞色素c 結(jié)合并抑制caspase 活 化 和 細(xì) 胞 凋 亡［40］。 并 且，HSP27 能 與STAT3、eIF4E 和TCTP 相互調(diào)節(jié)，對(duì)雄激素剝奪和紫杉烷類細(xì)胞毒性藥物誘導(dǎo)的凋亡發(fā)揮抵抗作用［41］。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)抑制STAT3、eIF4E 或TCTP 時(shí)，HSP27 的抗凋亡作用嚴(yán)重受損，這表明它們?cè)贖SP27 誘導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)中發(fā)揮作用［42］。Zoubeidi等［43］研究認(rèn)為HSP27 能以IGF-I 依賴的方式促進(jìn)ERK 和Akt 磷酸化，維持BAD/14-3-3 復(fù)合體穩(wěn)定性，降低細(xì)胞凋亡率。Hayashi 等［44］報(bào)道HSP27 可以控制磷酸化蛋白-15（PEA-15）的活性，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制Fas 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并且LNCaP細(xì)胞中HSP27 的過表達(dá)可使Akt 介導(dǎo)PEA-15 在Ser116 位磷酸化，磷酸化的PEA-15 不再與ERK 結(jié)合，而是與Fas相關(guān)死亡域蛋白（FADD）結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡被抑制，該研究認(rèn)為在具有PTEN 缺失及Akt 高表達(dá)的患者中使用HSP27 抑制劑會(huì)產(chǎn)生積極的治療效果。這些結(jié)果提示HSP27 在PCa 細(xì)胞中具有雙重抗凋亡和促增殖活性，并具有良好的臨床應(yīng)用前景。

3.1.3 介導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生 臨床研究發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行雄激素剝奪或化學(xué)藥物治療后，前列腺癌細(xì)胞中HSP27 表達(dá)顯著增加并作為細(xì)胞保護(hù)性伴侶分子發(fā)揮作用，使細(xì)胞具有耐藥性［45］。Cui等［46］研究證明HSP27 與神經(jīng)內(nèi)分泌PCa 細(xì)胞（NEPCa）的耐藥有關(guān)，具有化療抗性的NEPCa 細(xì)胞很可能是在雄激素剝奪治療后產(chǎn)生的，他們甚至可以使鄰近的PCa 細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。 由NEPCa 細(xì)胞分泌的PTHrP 被發(fā)現(xiàn)能調(diào)節(jié)鄰近的PCa 細(xì)胞的p38/MAPK/HSP27信號(hào)，而這些信號(hào)分子的激活能夠通過增加AR 的核易位與上調(diào)p21 來影響AR 的活性，最終導(dǎo)致包括多西他賽在內(nèi)的許多抗腫瘤藥物耐藥。Ketteler 等［47］研究發(fā)現(xiàn)整合膜蛋白caveolin-1 缺失型細(xì)胞的ASMase 活性和神經(jīng)酰胺生成增加，導(dǎo)致MAPK/HSP27/AKT 信號(hào)傳導(dǎo)途徑改變，最終使腫瘤細(xì)胞的凋亡敏感性增強(qiáng)，達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥效果。此外，有研究發(fā)現(xiàn)HSP27 能夠與真核翻譯起始因子4E（eIF4E）相互作用，減少eIF4E 的泛素化和蛋白酶體降解，保護(hù)蛋白質(zhì)合成的起始過程，從而提高去勢(shì)或化療過程中細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下的存活率［48］。Ziouziou等［49］通過BRET分析與分子模擬相結(jié)合的方法找到了一種2，3-二氧吩嗪類衍生物，它能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞活性并通過干擾HSP27/eIF4E相互作用而增加化療敏感性。

3.1.4 促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲 HSP27 的表達(dá)增加與前列腺癌發(fā)展為易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的CRPC 有關(guān)。有研究報(bào)道HSP27 能通過翻譯控制PCa 中的相關(guān)腫瘤蛋白（如TCTP）表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤惡性發(fā)展［41］。并且HSP27 能夠促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，通過MMP-2 增加細(xì)胞侵襲性［50］。例如，Lee等［51］發(fā)現(xiàn)HSP27 能夠調(diào)控前列腺癌中TGF-β 通路增強(qiáng)MMP-2 的活性，并通過調(diào)節(jié)STAT3 依賴性MMP-2 表達(dá)來增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲。并且，由EGF 誘導(dǎo)的AKT、GSK3β 磷酸化以及β-catenin 核轉(zhuǎn)運(yùn)需要HSP27 參與，沉默HSP27 能夠降低βcatenin 的EGF 依賴性磷酸化，增強(qiáng)β-catenin 的泛素化和降解，阻止β-catenin 核易位及與Slug 啟動(dòng)子的結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)前列腺癌中EGF/β-catenin 介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程［52］。此外，HSP27還能夠通過激活I(lǐng)L-6-STAT3-Twist 信號(hào)通路來調(diào)節(jié)EMT［53］。

3.2 HSP27作為前列腺癌的預(yù)后標(biāo)志物

雖然HSP27 在各種腫瘤類型中都有表達(dá)，但許多研究認(rèn)為HSP27 是PCa 的一個(gè)獨(dú)特而重要的標(biāo)志物。HSP27 在PCa 細(xì)胞中的表達(dá)增加間接反映了腫瘤的轉(zhuǎn)移趨勢(shì)以及不良的預(yù)后狀態(tài)。最近的蛋白組學(xué)研究表明，HSP27、ALDH6A1 與抗增殖蛋白可作為3 種生物標(biāo)志物來監(jiān)測(cè)前列腺腫瘤早期和晚期的狀態(tài)變化［54］。在局部進(jìn)展性PCa 患者中發(fā)現(xiàn)HSP27 的高表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)，即使在缺乏典型ETS 基因重排的病例中也有發(fā)生CRPC的高風(fēng)險(xiǎn)［43，55］。HSP27 在大量CRPC 病例中持續(xù)過表達(dá)，并且很多病人在雄激素剝奪治療后HSP27水平也出現(xiàn)了相應(yīng)的升高［56］。

3.3 以HSP27為靶點(diǎn)的前列腺癌治療方法

與HSP90 和HSP70 不同，HSP27 由于其結(jié)構(gòu)中缺少ATP 結(jié)合域，不適合作為小分子抑制劑的直接作用靶點(diǎn)。其他靶向機(jī)制，如Dong 等［57］將HSP27 作為CRPC 的治療靶標(biāo)，把siRNA 壓制成納米顆粒，制造出兩親性磷脂肽樹狀聚合物（AmPPDs）保護(hù)siRNA 靶向HSP27 而不被酶降解。反義核苷酸也被運(yùn)用其中，通過與HSP27 的mRNA 結(jié)合阻止其翻譯，從而抑制HSP27 在PCa 細(xì)胞中的表達(dá)，達(dá)到抑制腫瘤的作用。例如，OGX-427 是一種作用于HSP27 的反義寡核苷酸，能夠促進(jìn)LNCaP 細(xì)胞中AR 的降解，經(jīng)OGX-427 處理的LNCaP細(xì)胞異種移植的小鼠腫瘤細(xì)胞凋亡增加，轉(zhuǎn)移潛能降低，且血清PSA 水平顯著降低［53］。研究發(fā)現(xiàn)包括自噬抑制劑在內(nèi)的PCa 治療組合方案既能增強(qiáng)OGX-427 的促凋亡作用，又能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，提示自噬很可能是HSP27耗竭的代償反應(yīng)［58］。

Nappi 等［59］發(fā)現(xiàn)12 個(gè)HSP27 二聚體可組成球形單體復(fù)合物，在其末端結(jié)構(gòu)域之間存在由絲氨酸殘基組成的磷酸化口袋，通過熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）和熒光偏振（FP）分析的組合篩選鑒定出伊維菌素（IVM）。IVM 能夠特異性結(jié)合HSP27復(fù)合物的磷酸化口袋，抑制MAPKAP2 介導(dǎo)的HSP27 磷酸化和解聚，進(jìn)而阻斷HSP27 調(diào)節(jié)的存活信號(hào)及癌蛋白相互作用，在前列腺癌和EGFR/HER2 驅(qū)動(dòng)的腫瘤模型中增強(qiáng)了抗AR 和抗EGFR藥物的活性。

HSP27 作為伴侶分子協(xié)助前列腺癌中AR 的核轉(zhuǎn)位與功能激活，并促進(jìn)AKT 的磷酸化，而AR與AKT 信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在前列腺癌糖酵解作用中發(fā)揮著重要作用［60］。最近研究發(fā)現(xiàn)漢黃芩素類衍生藥物FV-429 能夠通過影響p-HSP27 與AR 間的相互作用，抑制AR 入核與磷酸化激活，并擾亂AKT/HK2調(diào)控的前列腺癌糖酵解功能，進(jìn)而促使前列腺癌細(xì)胞代謝紊亂與凋亡，達(dá)到抑制腫瘤效果。

近年來，靶向HSP27 寡聚化方法的出現(xiàn)使以HSP27 為靶點(diǎn)的治療有更多的選擇，像zerumbone（ZER）這樣的小分子通過其半胱氨酸殘基的交聯(lián)導(dǎo)致HSP27 的二聚改變，從而抑制HSP27 低聚化，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性［61］。利用計(jì)算藥物重新定位的方法，Heinrich 等［62］識(shí)別出6 種化合物，其中5 種可以結(jié)合HSP27 并限制其伴侶活性，體外研究表明這些化合物具有減弱腫瘤細(xì)胞耐藥的作用，這些方法可能適用于今后PCa的靶向治療研究。

4 結(jié) 論

HSP27在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用，并且與前列腺癌轉(zhuǎn)移以及去勢(shì)耐藥相關(guān)，可作為潛在的臨床生物標(biāo)志物，用于前列腺癌患者的診斷和預(yù)后標(biāo)記。此外，HSP27還可作為前列腺癌治療的潛在靶點(diǎn)，有助于新型化療藥物的開發(fā)。

然而，現(xiàn)階段研究還沒有完全解釋清楚腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞對(duì)HSP 的不同需求，而進(jìn)一步的研究可以為開發(fā)更有效、毒性更小的新型抗腫瘤HSP27 抑制劑找到一個(gè)治療窗口。現(xiàn)研究開發(fā)的一些HSP 抑制劑缺乏令人滿意的抗腫瘤活性，且具有一定的器官毒性，而對(duì)一種HSP 的抑制可能會(huì)刺激其他HSP 過度表達(dá)，從而減弱單一HSP 抑制劑的抑制作用。例如，HSP27的抑制會(huì)刺激熱休克反應(yīng)，導(dǎo)致其他HSPs 的過表達(dá)。因此，聯(lián)合使用不同的HSPs 抑制劑可能是提高腫瘤治療療效的一種良好策略，而進(jìn)一步了解HSP27 的功能和分子機(jī)制對(duì)于提高前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性和開發(fā)更有效的化療藥物具有十分重要的意義。