視神經脊髓炎譜系疾病研究進展

石冰心 武雷 黃德暉

視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是以視神經和脊髓同時或相繼受累為主要表現的中樞神經系統(tǒng)自身免疫性疾病。近年來針對NMOSD的研究取得了許多重要進展，無論是2015年診斷標準的更新，還是髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-Ab)的發(fā)現，抑或新藥的研發(fā)等，均拓展了人們對該疾病譜的認識?，F就近年來有關NMOSD領域研究的熱點及新進展進行綜述。

1 流行病學

不同種族、地區(qū)間NMOSD的發(fā)病率存在差異。流行病學研究顯示，非白種人的NMOSD發(fā)病率較高，以育齡期女性為主。在亞洲范圍內，以東亞人群(中國人和日本人)患病率似乎更高，而在世界范圍內黑種人患病率似乎最高。日本北部地區(qū)NMOSD的原始患病率為4.1/10萬，平均發(fā)病年齡為45.2歲，女性(86%)明顯多于男性[1]。多種族人群聚居的馬來西亞檳榔嶼地區(qū)其患病率為1.99/10萬，其中華裔人群患病率最高[2]。澳大利亞和新西蘭地區(qū)NMOSD的估計發(fā)病率為每年0.037/10萬，估計患病率為0.70/10萬[3]。Mori等[4]研究結果顯示，除馬提尼克島(10/10萬)，全球大多國家地區(qū)發(fā)病率約為5/10萬或更低，且與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)不同的是，尚未發(fā)現NMOSD的患病率與緯度具有相關性。目前尚無確切的全球流行病學數據。

2 發(fā)病機制和病理生理改變

NMOSD的確切病因和發(fā)病機制尚不明確，目前認為其是在遺傳易感基礎上，由環(huán)境因素作用下而影響自身免疫系統(tǒng)所致。

水通道蛋白抗體(AQP4-Ab)陽性患者病理生理機制已有較多闡述，其靶抗原為星形膠質細胞；在AQP4-Ab陰性患者中，約20%患者可檢測到MOG-Ab，其靶抗原為少突膠質細胞，兩者存在不同的病理生理基礎[5]。

對于合并腫瘤的NMOSD，既往多被認為其是一種罕見病和一種常見病的共病，但近年來研究發(fā)現癌細胞可表達AQP4，兩者間可能存在直接的病理學聯系[6]。AQP4-Ab可能由抗腫瘤的免疫反應產生，但不一定會出現NMOSD相關臨床表現，其發(fā)病需其他因素參與。

約30%的NMOSD患者在疾病首發(fā)或復發(fā)前經歷過感染，感染可能是NMOSD自身免疫反應的觸發(fā)因素，機制可能與分子模擬、AQP4的免疫耐受性被打破或全身細胞因子反應引起免疫紊亂有關[7]。

雖然典型的病例呈散發(fā)性，但也有報道顯示約3%左右為家族型[8]，且不同種族間發(fā)病率存在差異，提示NMOSD發(fā)病與基因多態(tài)性有關。隨著研究的深入，越來越多的基因被發(fā)現對NMOSD的發(fā)病具有保護或易感作用，但兩者間確切的關系仍需進一步驗證。

維生素D對細胞因子的產生、免疫細胞的發(fā)育和分化以及抗體的產生均有調節(jié)作用，其水平降低與NMOSD的疾病活動有關，可能參與了NMOSD的發(fā)病過程[9]。腸道菌群結構的改變也被認為是誘發(fā)NMOSD的可能環(huán)境因素之一[10]。此外，飲食習慣、生活方式、頭部外傷史和流產等亦與NMOSD的發(fā)生存在相關性[11]。

3 臨床和影像學特征

光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查發(fā)現，AQP4-Ab陽性者“未受影響的眼睛”也可存在中心凹厚度變薄[12]，提示中央凹富含表達AQP4的Müller細胞或視網膜星形膠質細胞已出現了自身免疫炎癥性損害。另外，彌散張量成像亦也觀察到臨床“未發(fā)生過視神經炎(optic neuritis，ON)”患者的眼睛亦存在視網膜內部結構和視覺通路的損傷[13]。

NMOSD患者脊髓炎多為長節(jié)段，軸位上病灶易累及中央管，頸、胸髓多見；也可表現為短節(jié)段，在AQP4-Ab陽性者中，首發(fā)表現為短節(jié)段脊髓炎的比例甚至高達14%[14]。少見臨床和影像表現還包括脊髓空洞樣表現、周圍神經損害表現、自主神經系統(tǒng)癥狀(心血管系統(tǒng)、頸髓病變導致Horner綜合征等)以及高頸髓病變導致的頸源性頭痛、瘙癢等。有研究認為，合并結締組織病者的脊髓病灶節(jié)段一般更長[15]。

以極后區(qū)綜合征起病者常被誤診為消化系統(tǒng)疾病。頑固性咳嗽可能是延髓背側受累的少見表現。

中樞神經系統(tǒng)以外的組織器官也可表達AQP4并出現相應損害，如肌肉[16]、腎臟[17]、肺[18]等，但可能由于補體調節(jié)因子對外周的保護作用[19]，NMOSD仍以中樞神經系統(tǒng)受累為主。

NMOSD易合并其他自身免疫性疾病[20]，近年來報道的少見共病包括可逆性后部白質腦病、特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎、皮肌炎、重癥肌無力等。

功能影像技術如彌散張量成像、髓鞘水成像、腦多頻磁共振彈性成像等有助于發(fā)現腦白質區(qū)域的隱性損害和組織變性[21]、評估皮質脊髓束完整性等[22]。還有關于皮層厚度與認知損害關系、病灶區(qū)域髓鞘含水量、皮質脊髓束髓鞘水分改變[22]、鐵穩(wěn)態(tài)[23]等方面的研究。

4 MOG-Ab相關疾病

MOG-Ab相關疾病研究是近年來熱點之一。AQP4-Ab陰性NMOSD患者中約近1/3存在MOG-Ab，后者中有少部分同時合并N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體陽性。關于MOG-Ab陽性疾病的分類，部分學者認為其是NMOSD的亞型。但由于二者免疫病理不同，臨床表現、影像學特征及預后均有一定差異，越來越多的學者認為它們是不同的疾病實體，將其稱為MOG-Ab相關疾病(MOG-antibody-associated disease)。

總體來說，與AQP4-Ab陽性者相比，MOG-Ab相關疾病發(fā)病更早(前者平均發(fā)病年齡約為40歲，后者約為30歲)[5]，女性構成比例較低〔前者女∶男約為(3～10)∶1，后者約為2.8∶1〕，44%～83%者呈復發(fā)緩解病程，總體復發(fā)風險較AQP4-Ab陽性者低，約50%～80%的患者遺留殘疾。此外，與AQP4-Ab陽性患者相比，只有約9%的MOG-Ab陽性者存在相關共病，而前者此比例約占1/3。

ON是MOG-Ab相關疾病最常見的表型，且ON發(fā)生率或同時發(fā)生雙側ON的比例均較AQP4-Ab陽性者高，炎癥好發(fā)于視神經前段，視交叉和視束通常保留，視神經嚴重腫脹和扭曲，70%～80%可見眶內神經鞘膜和脂肪組織強化。AQP4-ON雖然也多見縱向廣泛受累，但視神經后段受累更多見，腫脹較輕且很少扭轉。

約50%的MOG-Ab相關疾病患者存在脊髓病灶，多為長節(jié)段，腰骶髓病變是其相對特異的表現，而AQP4相關脊髓炎病灶以頸、胸段居多。

約45%的MOG-Ab相關疾病患者發(fā)病時顱腦存在病灶[5]，且隨病程進展這一比例會增加。大多發(fā)病時為雙側病灶，1/3有幕下病灶(主要位于腦干)。與AQP4-Ab陽性者相比，MOG-Ab陽性者丘腦和腦橋病灶更多見，極后區(qū)病灶較少見，顱內病灶多呈斑片彌漫分布，較大者可表現為假瘤樣病灶，且易累及灰質[24]，甚至可有軟腦膜強化。動物實驗表明，通過給予經MOG免疫的大鼠皮質注射促炎細胞因子，可誘導大鼠發(fā)生廣泛的皮質脫髓鞘[25]。盡管確切機制尚不清楚，但伴和不伴癲癇的腦病被認為是MOG-Ab相關疾病較常見的表現[26]。部分患者以頭痛、發(fā)熱、腦膜刺激征起病，初期易被誤診而延誤治療。目前大多研究認為這種無菌性腦膜炎表現可能是該疾病譜中的一種特殊表型[27]。

MOG-Ab相關疾病患者的視力及運動功能預后一般較AQP4-Ab陽性者好[28]，患者對糖皮質激素(后文簡稱“激素”)的使用和戒斷敏感，部分患者減量過程中出現病情加重，激素減量過程宜緩，有復發(fā)傾向者建議小劑量激素維持或加用其他免疫抑制藥物。但有研究發(fā)現，部分接受利妥昔單抗(rituximab，RTX)治療的MOG-Ab相關疾病患者在B細胞有效耗竭狀態(tài)下仍有復發(fā)，提示其存在非B細胞依賴的病理基礎。

5 診斷

2015年更新的診斷標準中取消了對NMO的單獨定義，統(tǒng)一命名為NMOSD。對于抗體陽性者，有六大主征之一即可診斷；對于抗體陰性或未檢測者，需具備2個主征(其中必須要有三核心主征之一)，并同時滿足附加MRI條件。Hamid等[29]研究顯示，2015年標準將NMOSD的診斷率提高了76%，其中AQP4-Ab陽性組提高了62%，AQP4-Ab陰性組提高了14%。Hyun等[30]對252例符合2015年診斷標準的NMOSD患者研究發(fā)現，僅136 (54%) 例滿足2006年診斷標準。新標準允許更多抗體陰性者被納入診斷，而抗體陰性患者中(部分MOG-Ab陽性)男性比例較抗體陽性組高，故新標準可能會對NMOSD男女患病比例產生一定影響。

6 治療

激素沖擊、免疫球蛋白、血漿置換仍是NMOSD急性期治療的選擇。臨床研究顯示，RTX在預防復發(fā)方面具有優(yōu)勢，甚至在復雜難治性及NMOSD與MS不能很好區(qū)分者中亦顯示出確切效果。RTX輸注后幾周內的疾病活動可能與B細胞活化因子和自身抗體水平的暫時增加有關。其不良反應包括輸注過程中的不良反應和后期可能發(fā)生的間質性肺病等。建議監(jiān)測B細胞比例來指導給藥和重復給藥[31]。此外，已有針對發(fā)病機制中不同環(huán)節(jié)的新藥被批準進入臨床或試驗階段[32]，如C5補體抑制劑(eculizumab)、白細胞介素-6受體阻滯劑(SA237，tocilizumab)、抗CD19B細胞耗竭劑(inebelizumab)等；還有一些靶點治療藥物，如CD59、葡萄糖調節(jié)蛋白78、水通道蛋白、Th17細胞等正處于研究階段。

7 特殊人群的NMOSD

7.1 兒童型NMOSD可發(fā)生于任何年齡，約4%在兒童時期起病，有限的研究結果顯示[33]，兒童型亦以非白色人種更多，AQP4-Ab陽性率約65%，抗體陽性與陰性患者在人口統(tǒng)計學、臨床及實驗室特征方面無統(tǒng)計學差異。兒童型中MOG-Ab陽性率較高(約20%)，發(fā)病年齡呈雙峰分布，發(fā)病年齡較小者(4～8歲)腦病發(fā)生率高，小腦腳病灶發(fā)生多，極后區(qū)綜合征較少，可能具有一定特異性；發(fā)病年齡較大者(13～18歲)ON發(fā)生率高。MOG-Ab陽性兒童復發(fā)間隔相對較長，預后相對較好。目前缺乏基于臨床試驗證據的兒童用藥指南，可選擇的藥物包括激素、免疫球蛋白、血漿置換、硫唑嘌呤、RTX等[34]。

7.2 晚發(fā)型晚發(fā)(首發(fā)年齡≥50歲)NMOSD并不少見，占30%左右，還有部分極晚發(fā)病例的報道。晚發(fā)者脊髓受累比例較高，發(fā)病年齡與擴展殘疾狀態(tài)量表評分(EDSS)間存在正相關，視神經和顱內病變較少，提示可能存在基于年齡的解剖易感性[35]。還有研究認為，晚發(fā)型患者臨床表現與早發(fā)者類似，但預后一般較早發(fā)者差，尤其在AQP4-Ab陽性或AQP4-Ab與MOG-Ab均陰性時[36]。

7.3 妊娠患者NMOSD對妊娠影響的研究結果并不一致，大多研究認為NMOSD不增加死胎或流產風險[37]，但也有研究認為妊娠會增加流產、先兆子癇風險，尤其是在抗體陽性者，且高活動期受孕風險更高[38]，其機制可能是AQP4-Ab可通過與胎盤AQP4結合，激活補體和引起炎性細胞浸潤進而導致流產。因此建議病情平穩(wěn)半年以上再考慮妊娠。AQP4-IgG在妊娠中晚期可穿過胎盤屏障進入胎兒體內，但目前尚未發(fā)現這些孩子出現NMOSD的臨床征象，且抗體在1～3月齡時可自動轉陰，與IgG半衰期相符。

有關圍產期發(fā)病率，一般認為產后3個月內可增加復發(fā)風險，而針對妊娠期間復發(fā)率的報道結果尚不一致。妊娠期維持合理有效的免疫抑制治療有利于控制疾病活動。激素、免疫球蛋白、血漿置換被認為相對安全。針對免疫抑制劑的療效，研究證據相對較多的是硫唑嘌呤，對于妊娠期復發(fā)風險高的患者獲益可能大于風險。越來越多的臨床個案報道妊娠期患者使用RTX治療可獲得良好妊娠和新生兒結局[39]。

生產方式、麻醉方式、喂養(yǎng)方式不影響疾病病程[40]，服用非氟化激素者進行母乳喂養(yǎng)相對安全，尚未檢索到有關嬰兒不良事件的報道，建議在服藥1～4 h后哺乳。服用嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌的患者應避免母乳喂養(yǎng)，關于使用硫唑嘌呤、單克隆抗體母親的母乳喂養(yǎng)是否安全，目前尚無定論。

綜上所述，盡管目前有關NMOSD在全球流行病學和確切發(fā)病機制等方面尚不十分明確，但隨著對其在臨床、影像學以及MOG-Ab相關病和特殊人群等方面研究的不斷深入，使人們對NMOSD的認識不斷清晰；此外，新靶點治療藥物研究的不斷開展，將會對其治療帶來新的希望。