糖尿病腎病及其氧化應(yīng)激相關(guān)物質(zhì)研究進展

曾思皓 綜述；周素嫻 審校

（1.桂林醫(yī)學(xué)院 臨床學(xué)院，廣西 桂林 541004；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，廣西 桂林 541004）

根據(jù)第9 版國際糖尿病聯(lián)合會圖集，預(yù)計2019 年全球糖尿病患病率為9.3%（4.63 億人），到2030 年增至10.2%（5.78 億）；預(yù)計到2045 年，全球糖尿病患病率將增至10.9%（7 億）［1］。糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN）是糖尿病的微血管病變之一，這是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因，是全球范圍的嚴(yán)重健康問題。糖尿病患者微量白蛋白尿被公認(rèn)為診斷DN 的生物標(biāo)志物，也是預(yù)測終末期腎病進展的因素之一。

證據(jù)表明，DN 的發(fā)病機制與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，主要機制為高血糖導(dǎo)致的炎癥引起氧化應(yīng)激反應(yīng)［1］。氧化應(yīng)激的靶點包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，它們改變了這些大分子的結(jié)構(gòu)和功能［2］。而被改變的大分子不斷積累導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)紊亂和功能障礙，最終損害全身組織，DN 患者的腎臟、神經(jīng)、血管和2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）患者的胰島都由于氧化應(yīng)激作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而造成組織損傷，成為DN 進展的基礎(chǔ)機制之一［1，3-4］。

既往研究結(jié)果［5］提示抗氧化治療可能對DN有一定療效，但尚未在人體實驗中得到證實。雖然體外和動物研究表明，活性氧（reactive oxygen species,ROS）與各種疾病有關(guān)，例如糖尿病［6-7］，但僅有少數(shù)臨床研究關(guān)注ROS 在T2DM 中的具體作用。然而，日本的一項大型橫斷面研究［8］顯示，血清膽紅素（一種已知的抗氧化劑）水平與臨床研究和動物模型中的T2DM 患病率呈負(fù)相關(guān)。用膽紅素衍生物（膽綠素）治療糖尿病小鼠后，蛋白尿減少，腎臟病理改變減少，腎臟氧化應(yīng)激標(biāo)志物和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）氧化酶表達(dá)正常。這些結(jié)果提示氧化應(yīng)激可加重T2DM，而抗氧化治療可能對DN 有一定的治療價值［9］。

1 維生素C

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血漿中的抗氧化能力減弱，其中包括維生素A、C 和E 水平下降［10］。維生素C 作為一種抗氧化劑，在抗氧化防御系統(tǒng)中起著重要作用。長期補充抗氧化劑已被證明可以減輕糖尿病小鼠和大鼠的腎臟炎癥［4，11］?？寡趸瘎┲芯S生素C 可以減少糖尿病大鼠的蛋白尿，且能減少近端腎小管上皮細(xì)胞凋亡和腎小球損傷的程度［2］。

根據(jù)CHOU 等［12］的研究表明，T2DM 合并較嚴(yán)重的DN 患者維生素C 水平較低。因此維生素C作為一種特殊的抗氧化劑可能與DN 密切相關(guān)。另外在該研究中，8-羥基-2'-脫氧鳥苷（8-hydroxy-2'-deoxyguanosine,8-OHdG） 水平與腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）、血清肌酐和尿微量白蛋白/尿肌酐（urinary microalbumin/creatinine ratio,UACR）的變化也有一定的相關(guān)性，提示8-OHdG 可能是一種氧化應(yīng)激標(biāo)志物，具有潛在的臨床意義，仍需要對DN 患者和非DN 患者進行進一步的前瞻性研究。

2 鋅

鋅作為一種微量元素，是許多蛋白質(zhì)必需的輔助因子，其功能包括細(xì)胞增殖、分化與凋亡［13］，以及基因表達(dá)［14］等方面。

2.1 鋅與氧化應(yīng)激的相互關(guān)系與機制

BARMAN 等［15］對糖尿病小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，高鋅飲食下的糖尿病小鼠可以減輕腎臟的損傷。糖尿病增加了腎臟中ROS 的生成，從而增加了多不飽和脂肪酸在脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氨基酸中的自氧化作用，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)羰基的形成增加。鋅的補充修正了升高的ROS、丙二醛和蛋白質(zhì)羰基水平，表明鋅具有抗氧化和清除自由基的特性。鋅的抗氧化作用可能是由于NADPH 氧化酶的抑制和金屬硫蛋白的誘導(dǎo)，金屬硫蛋白減少了羥基自由基的生成和應(yīng)激條件下ROS 的產(chǎn)生。

2.2 鋅對DN 的作用及相關(guān)機制

根據(jù)BARMAN 等［15］的研究，補鋅可有效調(diào)控糖尿病腎臟脂質(zhì)氧化標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物、細(xì)胞因子、纖維化因子及凋亡調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，同時可增強抗凋亡作用，并使晚期糖基化、糖基化產(chǎn)物受體的表達(dá)和氧化應(yīng)激標(biāo)志物顯著減少。補鋅可抑制腎臟中多酚途徑酶的活性和表達(dá)，并且使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的過表達(dá)減少，以適應(yīng)糖尿病患者對葡萄糖轉(zhuǎn)運需求的增加。最后通過鋅還可以糾正糖尿病動物腎臟結(jié)構(gòu)的病理異常。

3 生姜

姜在世界各地的醫(yī)療實踐中被廣泛運用，它含有許多生物活性成分，包括姜酮，6-姜烯酚和6-姜酚，已被證明具有多種藥用功效。生姜具有治療糖尿病、抗感染、治療癌癥及抗病毒等功效［16-17］。生姜還可通過減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來減輕DN 的腎損傷，但目前生姜對DN 的保護機制尚未完全清楚。

3.1 生姜與氧化應(yīng)激的相互關(guān)系與機制

國外研究發(fā)現(xiàn)用生姜可以降低糖尿病大鼠腎臟丙二醛（malondialdehyde,MDA）和蛋白質(zhì)羰基含量，增強抗氧化能力［18］。因此，通過生姜改善谷胱甘肽（glutathione,GSH）含量和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、過氧化氫酶（catalase,CAT）活性，可緩解糖尿病大鼠腎臟氧化損傷［19］。此外，6-姜烯酚和6-姜酚是有效的抗氧化劑，可上調(diào)核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2）［20］，Nrf2 的激活在體外和體內(nèi)都有保護氧化應(yīng)激的作用。這些發(fā)現(xiàn)表明生姜可通過減輕氧化應(yīng)激和減少抗氧化劑的消耗來預(yù)防糖尿病患者的腎臟損傷。

3.2 生姜對DN 的作用及相關(guān)機制

已有的研究表明［21］在DN 的發(fā)展過程中，氧化應(yīng)激和炎癥共同誘導(dǎo)凋亡。因此減輕氧化應(yīng)激和炎癥是預(yù)防糖尿病腎細(xì)胞凋亡的有效機制。通過實驗研究［18］發(fā)現(xiàn)，使用生姜后促炎和凋亡介質(zhì)明顯減少，既往體外和體內(nèi)研究［22］也證明了生姜提取物及其生物活性化合物具有抗感染作用。生姜能改善糖尿病大鼠腎臟高血糖所致氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡細(xì)胞死亡，表明生姜對鏈脲佐菌素（streptozocin,STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠表現(xiàn)出腎保護作用。

4 枸杞

枸杞在中醫(yī)學(xué)科作為一種功能性食品及藥物使用，其葉、果、根、皮和嫩枝均被用于中醫(yī)。枸杞葉在中國和東南亞國家被廣泛用作醫(yī)藥、蔬菜和養(yǎng)生茶。

4.1 枸杞與氧化應(yīng)激的相互關(guān)系與機制

DN 患者ROS 的過量產(chǎn)生和血糖水平升高引起的腎臟氧化應(yīng)激，會導(dǎo)致近端小管上皮、間質(zhì)細(xì)胞和足細(xì)胞的凋亡和損耗，最終導(dǎo)致DN 病情進展［23-25］。OLATUNJI 等［26］發(fā)現(xiàn)枸杞葉提純物可以提高抗氧化酶活性，同時降低了丙二醛含量，從而達(dá)到抗氧化作用。

4.2 枸杞對DN 的作用及相關(guān)機制

免疫系統(tǒng)的激活和炎癥在DN 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。各類促炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）和白介素-6（interleukin-6,IL-6）在DN 中表達(dá)上調(diào)。這些促炎癥介質(zhì)在DN中的特異性途徑尚未完全闡明，但有證據(jù)表明IL-6對系膜細(xì)胞的形成、腎小球增厚起到促進作用。另一方面，IL-1β 與腎小球內(nèi)異常改變有關(guān)；而在血流動力學(xué)中，TNF-α 可激活轉(zhuǎn)錄因子、急性期蛋白、第二信使系統(tǒng)和細(xì)胞因子的合成。根據(jù)OLATUNJI 等［26］的實驗發(fā)現(xiàn)，枸杞葉提純物可以降低糖尿病大鼠TNF-α、IL-1β、IL-6 表達(dá)，表明枸杞葉提純物可以通過降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)來保護腎臟。

5 總結(jié)

目前糖尿病并發(fā)癥中DN 日益增加，這是一種發(fā)病率及死亡率相當(dāng)高的疾病，是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因之一。然而對DN 有效的臨床干預(yù)尚不明確，雖然在血糖控制和血壓控制方面已經(jīng)取得了很大的進步，但仍不能阻止DN 的進展［27-28］。本文總結(jié)了部分物質(zhì)對DN 氧化應(yīng)激的作用及相關(guān)機制及現(xiàn)階段關(guān)于DN 氧化應(yīng)激機制的研究，為預(yù)防和減輕DN 對腎臟損害提供新的思路，以期為DN 進展到終末期腎病的治療提供幫助。