胰島素抵抗與慢性肝病研究進(jìn)展

孫志梅 馮 璐 齊亞娟

華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；①河北省慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 唐山市慢性病臨床基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 河北唐山 063000

糖尿病是最常見的慢性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全球約有4.51億人患有糖尿病，成人患病率高達(dá)8.4%，預(yù)計(jì)到2045年達(dá)到9.9%[1]。糖尿病主要有兩種類型：1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM)，其中T2DM占總發(fā)病率的90%以上。胰島素抵抗(IR)是T2DM的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制，是指各種原因使胰島素在其靶器官(如肝臟、脂肪、肌肉、胰腺和腦等)，降低葡萄糖攝取和利用的效率，導(dǎo)致血糖升高。肝臟是調(diào)控血糖和脂質(zhì)均衡的中央器官，若肝臟出現(xiàn)疾患可導(dǎo)致糖代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。T2DM同時(shí)會(huì)伴有IR和高血糖，而后兩者可加快病毒性肝炎和酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病的進(jìn)程。另外，肥胖(脂肪堆積)也是T2DM的主要發(fā)病因素，而T2DM與肥胖又是原發(fā)性肝癌的高危因素[2]。因此，IR是慢性肝病的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)，不僅導(dǎo)致T2DM，同時(shí)還可加快肝病進(jìn)程。反之，肝臟疾病，包括肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌甚至肝移植，對(duì)糖平衡產(chǎn)生影響，甚至可誘發(fā)糖尿病的發(fā)生。

【基金項(xiàng)目】國(guó)家自然科學(xué)基金( 編號(hào)：81471022) ；河北省自然基金(編號(hào)：H2018209341)。

【作者簡(jiǎn)介】孫志梅(1991-),女,碩士。研究方向:糖尿病及其并發(fā)癥的病理機(jī)制研究。

【通訊作者】齊亞娟。

1 IR研究

IR是指正常劑量的胰島素作用于機(jī)體后產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)期水平，常伴隨高胰島素血癥。肝IR的特征是胰島素在餐后不能刺激肝糖原合成，并抑制了肝葡萄糖的利用。IR發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，可發(fā)生在細(xì)胞水平和分子水平，另外還涉及多種機(jī)體代謝產(chǎn)物的參與。

細(xì)胞水平表現(xiàn)為胰島素在靶器官細(xì)胞上對(duì)葡萄糖攝取、利用和糖原合成能力下降，導(dǎo)致血糖升高；分子水平IR是胰島素在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生改變。胰島素與細(xì)胞膜上的受體相結(jié)合，并激活胰島素受體酪氨酸激酶[3]，進(jìn)而磷酸化下游的許多蛋白質(zhì)，包括胰島素受體底物(IRSs)蛋白[4]。IRS蛋白磷酸化后能募集并活化下游的信號(hào)分子，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)亞基和一些調(diào)節(jié)分子。活化的PI3K可磷酸化PDK1、PDK2[5]以及Akt(PKB)[6]。最后上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(GLUT-2)和GLUT-4的表達(dá)，并促進(jìn)其從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜，促進(jìn)細(xì)胞葡萄糖攝取，達(dá)到降低血糖的目的[7]。轉(zhuǎn)錄因子Foxo1是胰島素信號(hào)下游的靶分子，未磷酸化的Foxo1作為內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄因子，可活化肝臟糖異生反應(yīng)限速酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶 (Pepck) 和葡萄糖-6-磷酸酶(G6pase)基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝臟糖異生和合成葡萄糖的能力[8,9]。因此胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路任何環(huán)節(jié)發(fā)生改變都會(huì)導(dǎo)致IR的發(fā)生，如胰島素受體異常、IRSs異常、PI3K異常、PKD與Akt異常、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體異常。最近發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxo1轉(zhuǎn)錄因子被激活是IR發(fā)生的重要細(xì)胞學(xué)和生理學(xué)機(jī)制[8]；多種機(jī)體代謝產(chǎn)物，如游離脂肪酸(FFA)、低血漿脂聯(lián)素、低血漿瘦素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、拮抗胰島素功能的激素、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)等濃度的改變也會(huì)導(dǎo)致IR的發(fā)生。

2 肝臟IR

在肝臟IR的發(fā)生與炎癥、物質(zhì)代謝異常密切相關(guān)。當(dāng)炎癥因子刺激或是物質(zhì)代謝異常(營(yíng)養(yǎng)過剩)時(shí)，可引起IRSs抑制或降解，Akt失活及Foxo1的激活，可導(dǎo)致IR和T2DM。因此，胰島素→IRSs→Akt→Foxo1信號(hào)通路的失活被認(rèn)為是IR產(chǎn)生的關(guān)鍵通路。許多環(huán)境因素或代謝性應(yīng)激刺激，可使 IRSs的絲/蘇氨酸磷酸化，IRS 蛋白與受體不能結(jié)合，或IRS蛋白發(fā)生降解，導(dǎo)致下游Akt信號(hào)失活。介導(dǎo)這種絲/蘇氨酸磷酸化的蛋白激酶包括：c-Jun N-末端激酶(JNK)和Ikβ激酶抑制劑(IKKβ)等，它們可被TNF-α、FFA激活。在肝臟，F(xiàn)oxo1被磷酸化發(fā)生降解，進(jìn)而抑制Foxo1調(diào)控的基因表達(dá)，也可導(dǎo)致IR。

2.1肝炎與IR 已證實(shí)乙型肝炎(HBV)患者感染糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高于正常人。相對(duì)于HBV患者，丙型肝炎(HCV)長(zhǎng)期患者可引起T2DM、IR、心血管疾病、腎炎和腎功能不全等多種并發(fā)癥[10,11]，越來越多的證據(jù)表明，感染HCV不僅增加T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)，而且HCV嚴(yán)重程度與患T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[12]，清除病毒能阻斷HCV和T2DM的進(jìn)程[13]。

肝炎病毒導(dǎo)致的肝損傷和炎癥反應(yīng)使體內(nèi)糖代謝失去平衡，胰島素對(duì)肝臟的作用被削弱，結(jié)果出現(xiàn)肝功能不全，隨之發(fā)生IR。其發(fā)生機(jī)制包括：①HBV病毒的DNA可感染胰腺組織，損傷β細(xì)胞，從而引發(fā)IR和糖尿病。②HCV核心蛋白可阻斷胰島素信號(hào)通路[14]。用HCV核心蛋白轉(zhuǎn)染的小鼠，IRS-1和IRS-2表達(dá)下降，在慢性HCV患者和體外細(xì)胞培養(yǎng)中也均發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，可能是因?yàn)镮RS的絲氨酸被核心蛋白磷酸化，發(fā)生降解[15]。③HCV通過介導(dǎo)T-helper 1(Th1)淋巴細(xì)胞免疫，使血清中TNF-α、IL-6表達(dá)增多，IRS-1和IRS-2的磷酸化受阻，IRS蛋白被降解，其下游靶分子Akt表達(dá)下降，導(dǎo)致IR。④HCV患者的G6pase、Pepck水平表達(dá)增多，分泌的葡萄糖增加，同時(shí)GLUT-4和GLUT-2表達(dá)下調(diào)，肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取能力降低[16]?？傊?，肝炎病毒通過阻斷胰島素信號(hào)通路的多個(gè)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致IR，從而增加T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)[17]。另外，還涉及其他機(jī)制，如增加氧化應(yīng)激導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)IR和葡萄糖耐受不良[18]。

2.2非酒精性脂肪肝(NAFLD)與IR NAFLD是排除酒精因素致肝臟脂肪累積過多誘發(fā)的一系列肝臟疾病，它并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是包括簡(jiǎn)單的脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝癌等一系列疾病[19]。NAFLD幾乎與所有的肥胖性T2DM患者并存[20]，而約80%的糖尿病患者又伴有NAFLD癥狀[21]。NAFLD與T2DM、肥胖、高脂血癥密切相關(guān)[22]，IR是這三者“共同土壤”[23]，也是三者的共同病理生理特征。

在NAFLD進(jìn)程中，IR的產(chǎn)生由多種機(jī)制介導(dǎo)[24]：①脂肪組織炎癥和功能障礙改變脂肪因子分泌、增加促炎細(xì)胞(如TNF-α)分泌、以及FFA釋放增多等來降低胰島素敏感性。具體可通過胰島素受體介導(dǎo)的葡萄糖和脂質(zhì)代謝作用[25]；干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的促炎途徑激活[26]，直接導(dǎo)致胰島素敏感性下降。另外，脂肪因子(特別是脂聯(lián)素)濃度的降低，似乎通過調(diào)節(jié)脂肪變性、炎癥和纖維化在NAFLD的發(fā)病和進(jìn)展中也起著關(guān)鍵作用[27]。②繼發(fā)脂肪細(xì)胞釋放FFA增多，肝臟的FFA輸入和合成增多，超過了肝臟FFA輸出和分解代謝的速度，直接導(dǎo)致肝臟脂肪變性[28]。③某些腸促胰島素效應(yīng)降低[29]，某些與NAFLD相關(guān)的腸促胰島素激素可通過胰島素依賴機(jī)制直接抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生[30]。而這些腸促胰島素效應(yīng)的降低，也導(dǎo)致了IR。此外，胰高血糖素樣肽(GLP-1)刺激脂質(zhì)氧化[31]，抑制肝臟內(nèi)新生的脂肪生成[32]，從而減少脂肪毒性和炎癥，并影響脂肪組織和腸道水平的脂質(zhì)代謝[33]。④NAFLD中腸降血糖酶二肽基肽酶4(DPP4)的表達(dá)增加。DPP4的表達(dá)增加可通過降低腸降血糖素水平而損害胰島素敏感性，并可通過獨(dú)立機(jī)制促進(jìn)肝病的進(jìn)展[34,35]。

2.3肝硬化與IR 在肝硬化病患中高達(dá)80%的人體內(nèi)糖平衡被打破，表現(xiàn)出IR、高胰島素血癥，同時(shí)糖尿病患者出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，并發(fā)肝硬化的幾率比正常人高[36]。

在肝硬化早期，IR和葡萄糖耐受不良就已出現(xiàn)，肝硬化患者IR的特點(diǎn)是全身葡萄糖攝取減少。其機(jī)制包括：①胰島素受體數(shù)目相對(duì)減少。肝細(xì)胞受損，高胰島素血癥使血清中的胰島素分泌增多，占用了細(xì)胞膜上的受體，胰島素受體數(shù)目相對(duì)減少，發(fā)揮不了原有的作用[37,38]。②外周IR。肝硬化患者多伴有門腔靜脈分流和肝細(xì)胞功能障礙，可導(dǎo)致嚴(yán)重的外周IR，而對(duì)胰島素的敏感性沒有顯著變化[38]。③肝硬化患者血清中拮抗胰島素的激素，如胰高血糖素、生長(zhǎng)激素的增多導(dǎo)致高胰島素血癥，這也與IR有關(guān)[38]。

2.4肝癌與IR 一項(xiàng)由100萬美國(guó)成年人參加的研究顯示，16%的男性和14%的女性糖尿病患者死于癌癥。其中肝癌分別約占男性癌癥死亡的4%，女性癌癥死亡的2%，肝癌發(fā)病率高但總死亡率并不高[39]。在癌癥患者病死率中，T2DM患者最多，且T2DM與肝癌的發(fā)生呈正相關(guān)[40]。因此，T2DM很可能是肝癌發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移的一個(gè)危險(xiǎn)因素[41]。IR和高胰島素血癥時(shí)，胰島素與其受體及IGF信號(hào)系統(tǒng)相互作用，導(dǎo)致癌癥發(fā)生。

肝癌與胰島素相互作用的機(jī)制如下：①IR發(fā)生時(shí)機(jī)體會(huì)分泌比平時(shí)更多的胰島素來維持體內(nèi)的糖平衡，而胰島素對(duì)癌細(xì)胞具有促生長(zhǎng)和促有絲分裂作用，其機(jī)制可能通過IGF的作用靶向胰島素受體途徑，間接導(dǎo)致癌變。②當(dāng)機(jī)體處于高胰島素血癥時(shí)，胰島素降低IGF-BP1的表達(dá)，從而增加具有生物活性的IGF-1的表達(dá)。與胰島素相比，IGF-1具有更有效的促有絲分裂和抗凋亡作用，更能促進(jìn)腫瘤前細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。③高胰島素血癥可能上調(diào)肝生長(zhǎng)激素受體水平，導(dǎo)致IGF-1的間接增多[42]。④IR也可促進(jìn)多種促炎細(xì)胞因子的釋放，如TNF-α、IL-6和瘦素等，這些因子與肝硬化和肝癌的高風(fēng)險(xiǎn)也密切相關(guān)。炎性細(xì)胞因子的持續(xù)作用還會(huì)中斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑的正常作用，使細(xì)胞更容易受到惡性變化的影響[43]。⑤低脂聯(lián)素水平：脂肪因子分泌的脂聯(lián)素作為胰島素增敏劑，能夠影響胰島素信號(hào)通路的表達(dá)[44]。低瘦素和低脂聯(lián)素水平可增加肥胖或T2DM患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5肝移植與IR 隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，肝移植作為治療終末期肝病的一種有效方法，其生存率也在不斷升高。然而由于肝移植手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大，威脅患者的生命，具體表現(xiàn)為患者圍手術(shù)期血糖升高和IR現(xiàn)象產(chǎn)生?；颊邍中g(shù)期血糖升高和IR會(huì)引起機(jī)體水、電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡被打破，甚者出現(xiàn)高滲性昏迷[45]。另外，高血糖和IR的出現(xiàn)可發(fā)展成肝移植后糖尿病，從而影響肝移植患者預(yù)后。肝移植后糖尿病主要是外周IR與胰島素分泌缺陷，肝移植后肝細(xì)胞功能受損，葡萄糖激酶活性被降低，胰島素敏感性也降低，導(dǎo)致葡萄糖利用率下調(diào)，患者后期胰島素分泌相對(duì)不足也會(huì)引起IR。糖尿病與肝病間存在著雙向調(diào)節(jié)的關(guān)系，糖尿病可導(dǎo)致肝損傷，反之肝臟疾病也會(huì)增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于兩者之間發(fā)病機(jī)制的探討，將有助于疾病的早期診斷、干預(yù)和預(yù)后，也將為臨床治療糖尿病與肝病提供新的視角。