Her2陽性乳腺癌的精準(zhǔn)治療及研究進(jìn)展

朱逸慜， 徐兵河

大約20%的乳腺癌患者出現(xiàn)Her2基因過表達(dá)[1]，Her2陽性的乳腺癌患者多表現(xiàn)出腫瘤侵襲性強、對傳統(tǒng)化療不敏感及預(yù)后不良等生物學(xué)特點[2]。目前乳腺癌Her2陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2013年美國臨床腫瘤協(xié)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)及美國病理學(xué)家協(xié)會(College of American Pathologists，CAP)指南推薦使用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)檢測Her2蛋白過表達(dá)(IHC3+)(腫瘤觀察區(qū)域內(nèi)連續(xù)同質(zhì)的腫瘤細(xì)胞計數(shù)超過10%)或原位雜交(in situ hybridization，ISH)技術(shù)檢測Her2基因拷貝數(shù)目≥6或Her2/CEP17比值>2(觀察區(qū)域內(nèi)至少20個細(xì)胞)[3]。當(dāng)其中一種檢測結(jié)果為不確定時，需使用另一種檢測手段再次檢測，當(dāng)與其他組織學(xué)結(jié)果不一致時應(yīng)重復(fù)檢測或更換標(biāo)本再次檢測，且檢測標(biāo)本量需充足可重復(fù)驗證并具有代表性。另外，在晚期病例中大約有25%的患者轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶的Her2狀態(tài)并不一致[4]，因此在制定治療方案前需分別檢測原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶或復(fù)發(fā)病灶的Her2狀態(tài)，并綜合考慮病情，確定是否使用抗Her2靶向治療。

Her2陽性與腫瘤的預(yù)后較差相關(guān)，是區(qū)別于年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及激素受體狀態(tài)以外的腫瘤復(fù)發(fā)和總生存的獨立預(yù)后因子[5]。1998年曲妥珠單抗的上市開啟了Her2陽性乳腺癌靶向治療之路，發(fā)展至今已有多個針對Her2靶點的靶向藥物面世，以曲妥珠單抗及帕妥珠單抗為代表的單克隆抗體類藥物，以拉帕替尼、來那替尼、阿法替尼、吡咯替尼、Tucatinib等為代表的小分子酪氨酸激酶抑制劑，以T-DM1為代表的抗體偶聯(lián)藥物或針對經(jīng)Her2受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路中各個靶點的靶向藥物如：PI3K抑制劑Alpelisib、mTOR抑制劑依維莫司等，這些藥物的單藥、聯(lián)合或序貫使用等種種組合方式不僅大大提高了早期Her2陽性乳腺癌患者的治愈率，也數(shù)倍延長了晚期Her2陽性乳腺癌患者的總生存期，甚至使晚期Her2陽性乳腺癌達(dá)到治愈的可能。以下將分別從Her2陽性乳腺癌的各個病程階段來分析、介紹和評述乳腺癌抗Her2治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展。

1 Her2陽性乳腺癌患者的新輔助治療

既往的隨機對照研究顯示，進(jìn)行術(shù)前新輔助治療對比術(shù)后輔助治療并沒有長期生存的差異[6]，但總體來看新輔助治療仍具有一些優(yōu)勢，例如：縮小腫瘤大小使不可手術(shù)病例轉(zhuǎn)化為可手術(shù)，使原無保乳指證且有強烈保乳需求的患者腫瘤縮小提高手術(shù)保乳率，另外還可基于對治療的反應(yīng)性來得到更多的預(yù)后相關(guān)信息：尋找療效及預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)記物、為下一步系統(tǒng)治療方案制定提供參考，同時還可為新治療方案的臨床試驗提供一個平臺。

一項薈萃分析結(jié)果顯示Her2陽性患者術(shù)前新輔助治療達(dá)到pCR后可以擁有更佳生存獲益[7]，因此乳腺癌新輔助治療方案的選擇追求毒性可控的前提下獲得更高pCR率。NOAH研究[8]奠定了曲妥珠單抗在Her2陽性局部晚期乳腺癌新輔助治療中的地位，與單純標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，靶向聯(lián)合化療組的pCR率不論在單純?nèi)橄俳M織(43%vs. 22%)還是乳腺組織加腋窩淋巴結(jié)中(38%vs. 19%)均提升了將近一倍，且兩組患者的心血管不良事件及3級以上總不良事件的發(fā)生率無差別。Z1401研究證實在新輔助治療中使用紫衫類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗更優(yōu)[9]。HannanH研究中嘗試使用經(jīng)皮下給藥曲妥珠單抗，療效不差于靜脈注射，且兩組不良事件大致一致，為患者提供了一種新的治療模式選擇[10]。

NeoALTTO研究探討了雙靶抗Her2治療模式在新輔助治療中的應(yīng)用，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇新輔助治療組的pCR率達(dá)到了51.3%[11]，而拉帕替尼聯(lián)合化療的有效率要略差于曲妥珠單抗聯(lián)合化療組，此結(jié)果證實在新輔助治療的方案選擇中拉帕替尼不能取代曲妥珠單抗的地位，且雙靶聯(lián)合組雖然pCR率高，但3級不良反應(yīng)發(fā)生率尤其是腹瀉的發(fā)生率也顯著提高，使患者的耐受性大大下降[12]。而與NeoALTTO結(jié)果不一致的是，NSABP B-41試驗中并未發(fā)現(xiàn)拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗明顯優(yōu)于曲妥珠單抗單靶治療組[13]。綜上可見拉帕替尼在新輔助治療中的地位目前并不明確，在未有明確生物標(biāo)志物可供挑選出拉帕替尼治療的優(yōu)勢獲益人群之前，暫不應(yīng)在新輔助治療中常規(guī)使用。

帕妥珠單抗為一種新型重組人源化單克隆抗體，與Her2胞外段Ⅱ區(qū)域結(jié)合后阻止Her2與其他Her家族成員發(fā)生二聚化，單藥使用抗腫瘤作用不明顯，和曲妥珠單抗聯(lián)合使用后可協(xié)同增效。Neosphere試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在新輔助治療中帕妥珠單抗加曲妥珠單抗雙靶抗Her2聯(lián)合多西他賽的方案使患者pCR率提升至45.8%，且不良反應(yīng)與曲妥珠單抗單藥組大體一致[14]。TRYPHAENA試驗中帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合含蒽環(huán)類多藥聯(lián)合化療方案進(jìn)行新輔助治療，使pCR率進(jìn)一步升至66%，在去蒽環(huán)類藥物治療組，使用雙靶聯(lián)合含紫杉類及卡鉑的方案仍然可達(dá)到57%的pCR率[15]。而后，一項使用抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)—T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗作為Her2陽性乳腺癌新輔助治療的Ⅲ期隨機對照研究(Kristine試驗)結(jié)果顯示，T-MD1聯(lián)合帕妥珠單抗治療組的pCR率44.4%，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗加多西他賽聯(lián)合卡鉑治療組的pCR率為55.7%，兩組3年無病生存率分別為85.3%vs. 94.2%，生存獲益與pCR率差異性一致，且無論來自哪一試驗組，凡是達(dá)到pCR的患者，3年無病生存率均為97%左右[16-17]。

2 Her2陽性乳腺癌患者的輔助治療

自2005年開始，多項大型Ⅲ期臨床試驗結(jié)果證實[18-23]，在術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗可以顯著延長患者無病生存及總生存，大大降低死亡風(fēng)險，使曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為早期Her2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。HERA研究[23]在證實了輔助治療中聯(lián)合曲妥珠單抗可以延長無病生存及總生存外，還探索了術(shù)后曲妥珠單抗的最佳療程，中位隨訪10年，發(fā)現(xiàn)使用1年曲妥珠單抗組患者的無病生存及總生存明顯優(yōu)于單純化療組(HR=0.76，P<0.001)，但2年曲妥珠單抗組中并未看到額外的生存獲益，反而心血管不良事件發(fā)生率更高(7.3%vs. 4.4%)。此外，法國學(xué)者開展了一項縮短曲妥珠單抗療程的探索性非劣效試驗(PHARE試驗)[24]，入組超過3 000例腋窩淋巴結(jié)陽性或原發(fā)灶直徑大于10 mm的Her2陽性可手術(shù)乳腺癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)新輔助或輔助治療同時或序貫使用曲妥珠單抗6個月或1年。結(jié)果顯示，6個月治療組對比1年治療組未能達(dá)到非劣效的試驗終點。而另一項Ⅲ期試驗(PERSEPHONE試驗)結(jié)果則顯示，在使用含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療的亞組中，6個月的曲妥珠單抗治療組患者的4年無病生存率非劣效于使用1年曲妥珠單抗，提示縮短輔助性曲妥珠單抗療程有可能適用于部分高度選擇性患者[25]。

曲妥珠單抗最主要不良反應(yīng)是心血管毒性及慢性左心功能不全，Ⅲ級以上慢性左心功能不全發(fā)生率在0(FinHer試驗)至4.1%(NSABP B-31試驗)。心血管不良事件發(fā)生率大部分與患者年齡及左心射血分?jǐn)?shù)基礎(chǔ)水平相關(guān)。曲妥珠單抗治療期間需要持續(xù)監(jiān)測左心射血分?jǐn)?shù)的變化及心功能不全的癥狀出現(xiàn)，絕大多數(shù)左心功能下降可通過停用藥后好轉(zhuǎn)。

拉帕替尼是第一個應(yīng)用在晚期Her2陽性乳腺癌的小分子酪氨酸抑制劑，然而類似其在新輔助治療中探索的失敗，拉帕替尼在早期Her2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的試驗結(jié)果依然不盡如人意。無論是拉帕替尼對比安慰劑[26]、拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗對比曲妥珠單抗單藥[27]以及曲妥珠單抗序貫拉帕替尼對比曲妥珠單抗單藥[28]都未在干預(yù)組中看見明顯的額外獲益。

來那替尼是泛Her家族不可逆酪氨酸激酶阻斷劑，是目前唯一在Her2陽性早期乳腺癌輔助治療的大型Ⅲ期臨床試驗中見到患者生存獲益的抗Her2靶向小分子化合物。ExteNET試驗中，在標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合曲妥珠單抗1年輔助治療后分別口服來那替尼1年對比服用安慰劑1年，2年隨訪結(jié)果顯示來那替尼的延長治療降低了患者的2年復(fù)發(fā)率(亞組HR=0.67, 95%CI:0.50～0.91;P=0.009 1)[29]。不同于HERA試驗中雌激素受體陰性Her2陽性乳腺癌患者更能從曲妥珠單抗治療中獲益，來那替尼治療組中獲得生存獲益的患者集中在激素受體陽性的亞組中。但與此同時，治療組的3級及以上腹瀉的發(fā)生率達(dá)到了約40%，雖然服用洛哌丁胺后可有效控制此癥狀，但來那替尼的消化道不良反應(yīng)仍大大影響了患者的生活質(zhì)量。目前，此試驗只公布了2年的隨訪結(jié)果，期待更長時間的隨訪觀察以及進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析結(jié)果。目前各大指南推薦，對高復(fù)發(fā)風(fēng)險且激素受體陽性的Her2陽性乳腺癌患者，在曲妥珠單抗1年標(biāo)準(zhǔn)治療后可選用來那替尼口服1年強化治療。

2017年，APHINITY試驗3年隨訪結(jié)果開啟了早期高危Her2陽性乳腺癌雙靶抗Her2輔助治療的時代，在帕妥珠單抗對比安慰劑聯(lián)合治療組，總復(fù)發(fā)率為7.1%vs. 8.7%(HR=0.81，95%CI：0.66～1.0，P=0.045)，淋巴結(jié)陽性亞組中3年侵襲性無病生存期(invasive disease free survival，IDFS)率為92%vs. 90.2%(HR=0.77，95%CI:0.62～0.96，P=0.02)[30]。兩組心血管不良事件發(fā)生率及等級大致一致，帕妥珠單抗組患者腹瀉發(fā)生概率略高，但考慮到在高危患者人群中獲益大于風(fēng)險，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)2017年12月批準(zhǔn)了帕妥珠單抗可應(yīng)用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險Her2陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療[31]。

對于已使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療后仍未達(dá)到pCR的Her2陽性患者，KATHERINE研究結(jié)果提示，與術(shù)后繼續(xù)使用曲妥珠單抗相比，換用T-DM1輔助治療1年可降低50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險，對于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療后仍有腫瘤殘留的Her2陽性患者輔助治療提供了更優(yōu)的方案選擇[32]。

3 Her2陽性晚期乳腺癌患者的全身治療

Her2陽性晚期乳腺癌患者的全身治療是以抗Her2靶向藥物為基石的綜合治療，抗Her2靶向治療貫穿治療全程是使患者獲得生存獲益的關(guān)鍵[33]，包括以Her2為治療靶點的單純靶向治療、靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療、靶向聯(lián)合化療以及聯(lián)合針對經(jīng)Her2介導(dǎo)信號傳導(dǎo)通路中各個靶點的靶向藥物治療等。晚期患者一般不可治愈，故在制訂總體方案時，需綜合考慮延長生存、緩解癥狀以及提高生活質(zhì)量等各種因素。此外，還需參考前期治療方案、無病生存時間等。

3.1 一線治療 多年以來，曲妥珠單抗聯(lián)合紫衫類化療藥物一直是轉(zhuǎn)移性Her2陽性乳腺癌一線治療方案。在MA.31試驗[33]中，接受拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇方案治療患者的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著短于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇組(9.1個月vs. 11.3個月，P<0.001)，且3級以上腹瀉及皮疹發(fā)生率明顯增高，拉帕替尼未能挑戰(zhàn)曲妥珠單抗一線治療地位。NefERT-T試驗中來那替尼聯(lián)合紫杉醇對比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇亦未發(fā)現(xiàn)生存獲益的優(yōu)勢(PFS：12.9個月vs. 12.9個月，P=0.89)，且來那替尼試驗組中患者3級腹瀉的發(fā)生率高達(dá)30.4%[34]。CLEOPATRA試驗在曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗對比安慰劑組觀察到中位緩解期延長了7.7個月，而總生存更是延長了15.7個月[35]。因此，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽目前已經(jīng)成為晚期患者一線推薦優(yōu)選方案，而其他類型的紫衫藥物聯(lián)合方案是否有相同的療效目前也在探索當(dāng)中，初步結(jié)果顯示聯(lián)合紫杉醇的效果及安全性大致與CLEOPATRA一致[36]。除了紫杉類藥物，其他細(xì)胞毒藥物與曲妥珠單抗的聯(lián)合方案也顯示出相似的有效性，包括長春瑞濱、卡培他濱、卡鉑等，但聯(lián)合蒽環(huán)類藥物需謹(jǐn)慎，蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗可使心臟不良事件發(fā)生率大幅度提高。ADC藥物T-DM1聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗未能顯示出優(yōu)效于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇，但該方案的耐受性及患者生活質(zhì)量更好[37]。故對那些不能耐受標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)選方案的患者，亦可使用T-DM1作為一線治療。對于激素受體陽性的Her2陽性晚期乳腺癌患者，ALTERNATIVE試驗[38]結(jié)果證實，使用曲妥珠單抗加拉帕替尼聯(lián)合芳香化酶抑制劑的方案并不劣于傳統(tǒng)曲妥珠單抗聯(lián)合化療，此項結(jié)果為無內(nèi)臟危象的Her2陽性且激素受體陽性患者提供了一個去化療方案的選擇。

3.2 二線治療 在一線治療方案中使用曲妥珠單抗單靶治療進(jìn)展后，二線含曲妥珠單抗的雙靶聯(lián)合抗Her2方案是治療選擇之一。EGF104900對比了二線拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗對比拉帕替尼單藥，顯示雙藥聯(lián)合治療組使總生存延長了5.5個月[39]，而在另一項研究中，二線使用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗仍獲得了50%的臨床獲益率，中位PFS 5.5個月[40]，該試驗還在第二階段驗證了此獲益主要來自曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的聯(lián)合治療而非帕妥珠單抗單藥。當(dāng)然，更換一線方案中已使用的藥物也是個選擇。與單用卡培他濱相比，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療使PFS達(dá)到了8.4個月[41]。EMILIA試驗[42]結(jié)果表明，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案相比，T-DM1治療能夠使患者總生存延長4個多月。

吡咯替尼為EGFR、Her2、Her4不可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑。Ⅱ期研究結(jié)果表明，對曾接受蒽環(huán)類、紫杉類及曲妥珠單抗的患者，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱患者的中位PFS分別為18.1個月vs7.0個月，前者的客觀緩解率高達(dá)78.5%，不良反應(yīng)主要為手足綜合征及中性粒細(xì)胞降低，發(fā)生率及嚴(yán)重程度兩組相似[43]。

3.3 三線及三線后治療 對于三線及三線后治療方案的選擇，需充分考慮前線治療用藥方案、腫瘤緩解時間、患者目前一般情況等，既要考慮延長患者生存時間，也要注意患者的生活質(zhì)量。Trastuzumabderuxtecan(T-DXd/DS-8201)為抗Her2單克隆抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的偶聯(lián)物，一期單臂臨床試驗DESTINY入組184例平均經(jīng)過6線治療(包括T-DM1)的Her2陽性晚期患者，中位PFS達(dá)到16.4個月[44]。該結(jié)果的公布也使FDA加速審批了此藥在Her2陽性晚期乳腺癌治療中的適應(yīng)證。

3.4 PI3K/AKT/mTOR通路靶點阻斷藥物的應(yīng)用

PI3K/AKT/mTOR通路為人表皮生長因子受體介導(dǎo)的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路之一，基礎(chǔ)試驗及部分臨床研究的回顧性分析均提示此通路中相關(guān)靶點突變與抗Her2治療耐藥相關(guān)。mTOR抑制劑依維莫司在BOLERO-1聯(lián)合曲妥珠單抗及紫杉醇一線治療Her2陽性晚期乳腺癌以及BOLERO-3中聯(lián)合曲妥珠單抗與長春瑞濱在二線治療Her2陽性晚期乳腺癌中的使用均體現(xiàn)出無進(jìn)展生存的獲益，但同樣在實驗組中觀察到口腔黏膜炎、腹瀉、中性粒細(xì)胞降低及貧血的發(fā)生率大大升高[45]。而后進(jìn)一步綜合上述兩組試驗數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)PIK3ca突變、PTEN丟失或PI3K通路過度活躍的患者更能從依維莫司的治療中獲益[46]。選擇性PI3K抑制劑Alpelisib與T-DM1聯(lián)合應(yīng)用在曲妥珠單抗及紫杉醇方案治療進(jìn)展的Ⅰ期臨床試驗中顯示出了良好的抗腫瘤活性，17個入組患者中達(dá)到43%的客觀緩解率及平均8.1個月的中位無進(jìn)展生存[47]。

3.5 CDK4/6抑制劑的應(yīng)用 CDK4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，受細(xì)胞有絲分裂相關(guān)信號通路(例如Her2介導(dǎo)的若干通路)調(diào)控編碼細(xì)胞周期蛋白D1的基因CCND1過表達(dá)后可進(jìn)一步調(diào)節(jié)CDK活性[48]。體外實驗發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑哌柏西利與吡咯替尼聯(lián)用可以協(xié)同增效抑制Her2陽性乳腺癌細(xì)胞的增殖，敲除CDK4后可提高腫瘤細(xì)胞對吡咯替尼的敏感性[49]。目前也有一些臨床試驗在探索CDK4/6抑制劑與抗Her2靶向治療的聯(lián)合使用，monarcHER試驗中對于雌孕激素受體陽性、Her2陽性的多線治療后晚期乳腺癌患者，使用CDK4/6抑制劑Abemaciclib聯(lián)合氟維司群及曲妥珠單抗對比曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，中位PFS為8.3個月vs. 5.7個月，提示該類患者可使用全靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療的方案代替?zhèn)鹘y(tǒng)化療[50]。

3.6 腦轉(zhuǎn)移的治療 大約有50%的Her2陽性晚期乳腺癌會出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[51]。部分腦轉(zhuǎn)移患者可進(jìn)行手術(shù)或放療等局部處理，但所有的腦轉(zhuǎn)移患者均需進(jìn)行全身系統(tǒng)性抗腫瘤治療。由于血腦屏障的存在，常規(guī)化療及大分子單克隆抗體對中樞轉(zhuǎn)移病灶的療效有限。一些臨床試驗結(jié)果表明，小分子酪氨酸激酶抑制劑可能對腦轉(zhuǎn)移有效。在NefERT-T試驗中，雖然來那替尼并未顯示總生存優(yōu)勢，但發(fā)生顱內(nèi)新發(fā)病灶的概率，來那替尼聯(lián)合紫杉醇顯著低于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療組(10.1%vs. 20.2%，P=0.02)[34]。這項發(fā)現(xiàn)提示來那替尼有可能降低腦轉(zhuǎn)移率，但仍需更多研究來證實這個結(jié)論。拉帕替尼單藥治療經(jīng)曲妥珠單抗及全腦放療后進(jìn)展的患者，客觀緩解率只有6%，但聯(lián)合卡培他濱后觀察到客觀緩解率有所升高，達(dá)到40%[52]。

Tucatinib也是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，Ⅰb期臨床試驗結(jié)果表明，對曾經(jīng)接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及T-DM1治療后病情進(jìn)展的Her2陽性晚期乳腺癌(包含腦轉(zhuǎn)移)患者，Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗及卡培他濱治療耐受性良好，且具有很好抗腫瘤活性[53]。隨后開展的一項大型前瞻性隨機對照臨床試驗(HER2CLIMB試驗)比較了Tucatinib或安慰劑分別聯(lián)合曲妥珠單抗及卡培他濱的療效。這些患者先前接受了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療，近一半(48%)的患者有腦轉(zhuǎn)移，主要研究終點是PFS率。結(jié)果顯示，Tucatinib組中位PFS為7.8個月，安慰劑組為5.6個月。Tucatinib組中位OS為21.9個月，安慰劑組為17.4個月。腦轉(zhuǎn)移亞組的PFS結(jié)果幾乎相同。2019年公布的隨訪結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移亞組中對比安慰劑聯(lián)合治療組有2.2個月無進(jìn)展生存優(yōu)勢[54]，第一次在大型前瞻性隨機對照研究中公布了腦轉(zhuǎn)移患者的生存資料，為Her2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇提供更確實的證據(jù)。

4 總結(jié)與展望

乳腺癌為一個高度異質(zhì)性疾病，根據(jù)特異性基因表達(dá)可分為若干種分子分型，每種分型的腫瘤生物學(xué)特征、臨床診療手段及預(yù)后各不相同。在早期乳腺癌中，Her2基因過表達(dá)發(fā)生率約20%，在晚期乳腺癌中為20%～25%。隨著各類針對Her2及相關(guān)信號傳導(dǎo)通路中靶點的靶向藥物的開發(fā)與應(yīng)用，在短短的二十年間，Her2陽性早期乳腺癌患者的治愈率大幅度提升，晚期患者的生存期也從靶向前時代單純化療平均不足15個月延長至目前接近5年。

不可否認(rèn)的是，Her2陽性晚期乳腺癌患者最終都會面臨抗Her2藥物耐藥的困境，甚至部分患者在初始治療時就對抗Her2藥物產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，患者一旦發(fā)生耐藥，無論原發(fā)性還是繼發(fā)性均預(yù)后極差，這種耐藥機制非常復(fù)雜且可能多種耐藥機制并存，至今仍有很多未知需深入探索。但我們深信，隨著檢測手段的進(jìn)步、更多更精準(zhǔn)的生物標(biāo)記物以及預(yù)測模型為治療方案的選擇提供依據(jù)、新藥研發(fā)與臨床需求緊密相連、以及從發(fā)病及耐藥機制根源找尋真正精準(zhǔn)的個體化治療方案，Her2陽性乳腺癌患者的預(yù)后將不斷改善。