奧拉西坦注射液治療老年顱腦損傷患者的臨床效果及對(duì)炎癥和氧化應(yīng)激的影響

眭晨燕，胡玲玲，范長燕，馬思原

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院，無錫市第三人民醫(yī)院：1神經(jīng)內(nèi)科，2神經(jīng)外科，無錫 214000)

顱腦損傷是指暴力作用于頭顱引起的損傷，腦損傷后果嚴(yán)重，致死率、致殘率極高。老年顱腦損傷占收治顱腦損傷人數(shù)的7%～30%[1]。老年人隨著年齡的增加，神經(jīng)系統(tǒng)功能減退，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學(xué)發(fā)生改變，這提示老年人在顱腦損傷后與一般成年人相比會(huì)有不同的臨床表現(xiàn)和治療效果[2,3]。有研究報(bào)道，奧拉西坦治療老年顱腦損傷能改善患者預(yù)后[4]，但奧拉西坦治療老年顱腦損傷的具體效果和作用機(jī)制尚不明確。本研究旨在探究奧拉西坦注射液對(duì)老年顱腦損傷患者療效以及炎癥和氧化應(yīng)激的影響，并探討其作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2015年1月至2016年10月在我院經(jīng)頭顱MRI和(或)CT檢查確診的80例老年顱腦損傷患者為研究對(duì)象，并采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組。排除復(fù)合多發(fā)傷及入院24 h內(nèi)死亡患者，其他排除標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)[5]。對(duì)照組男性24例，女性16例；年齡61～77 (65.7±5.1)歲；格拉斯昏迷評(píng)分(Glasgow coma scale,GCS)3～7(4.56±0.29)分；損傷類型：閉合性損傷22例，開放性損傷18例，其中顱內(nèi)血腫及腦挫裂傷25例，彌漫性軸索損傷11例，原發(fā)性腦干損傷4例；行微創(chuàng)穿刺血腫清除術(shù)17例，行開顱血腫清除術(shù)12例，行去骨瓣減壓術(shù)6例。觀察組男性26例，女性14例；年齡60～81(65.4±4.8)歲；GCS 3～7(4.89±0.34)分；損傷類型：閉合性損傷25例，開放性損傷15例，其中顱內(nèi)血腫及腦挫裂傷27例，彌漫性軸索損傷9例，原發(fā)性腦干損傷4例；行微創(chuàng)穿刺血腫清除術(shù)18例，行開顱血腫清除術(shù)11例，行去骨瓣減壓術(shù)5例。2組患者年齡、性別、體質(zhì)量等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對(duì)照組根據(jù)患者的具體損傷程度、損傷類型、手術(shù)指征確定手術(shù)方案并實(shí)施，術(shù)后所有患者均給予抗生素抗感染、速尿脫水利尿、止血?jiǎng)?、甘露醇降顱壓、鎮(zhèn)靜抗驚厥藥等對(duì)癥支持治療。除此之外，靜脈補(bǔ)液維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，吸氧維持血氧飽和度，同時(shí)監(jiān)測患者的體溫、血壓、呼吸、脈搏等生命體征變化，保持呼吸道通暢等。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用6.0 g奧拉西坦(廣東世信藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20050860)，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用12 d。對(duì)病情較重者可予2次/d。

1.2.2 指標(biāo)檢測 所有患者于清晨空腹采集外周靜脈血5 ml，3 000轉(zhuǎn)/min離心5 min，收集血清，應(yīng)用ELISA法檢測血清炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)。白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-4、IL-10的ELISA試劑盒由賽默飛世爾科技(中國)有限公司提供，批號(hào)分別為BMS213HS、BMS223HS、BMS225-2、BMS215-2。丙二醛(malondialdehyde, MDA)、過氧化脂質(zhì)(lipoeroxides, LPO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、總抗氧化能力(total antioxidant capacity,TAOC)的ELISA試劑盒由北京安迪華泰生物科技有限公司提供，批號(hào)分別為E-10376、E-11003、E-11084、E-12818。具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.3 療效指標(biāo) 分別觀察記錄治療期間患者清醒時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)率、生存率等療效指標(biāo)。通過電話、探訪、門診復(fù)查等方式對(duì)2組患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為2015年3月至2017年11月，無失訪病例，每月隨訪1次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與對(duì)照組患者炎癥細(xì)胞與氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較

治療前2組患者各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后2組患者IL-4、IL-10、TAOC、SOD均明顯上升(P<0.05)， TNF-ɑ、IL-1β、MDA、LPO均明顯降低(P<0.05)。觀察組SOD、IL-10顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，MDA顯著低于對(duì)照組(P<0.05；表1)。

表1 觀察組與對(duì)照組患者炎癥細(xì)胞與氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較

IndexControl groupBefore treatmentAfter treatmentObservation groupBefore treatmentAfter treatmentIL-4(ng/L)13.03±2.5415.23±3.36?14.23±3.0116.21±2.69?IL-10(ng/L)3.41±1.697.52±1.24???3.01±1.5610.51±1.44???###TNF-α(ng/L)34.56±5.3731.25±5.72??35.96±5.4832.97±3.94IL-1β(ng/L)56.32±5.4344.34±3.81???57.46±4.9743.26±4.52???TAOC(U/ml)26.31±4.0540.23±4.17???25.61±4.4240.35±4.79???SOD(nmol/L)123.56±22.49156.23±24.61???121.34±24.09171.56±26.49???##MDA(pg/ml)57.46±8.9743.51±7.46???55.20±8.6340.46±5.23???#LPO(nmol/L)70.28±5.0751.23±4.26???68.54±4.9550.45±5.03???

IL: interleukin; TNF-α: tumor necrosis factor-α; TAOC: total antioxidant capacity; SOD: superoxide dismutase; MDA: malondialdehyde; LPO: lipoeroxides. Compared with before treatment,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001; compared with control group,#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001.

2.2 清醒時(shí)間及意識(shí)恢復(fù)率

在治療期間，觀察組患者意識(shí)恢復(fù)率明顯高于對(duì)照組[85.0%(34/40)和67.5%(27/40),P<0.05]，觀察組患者清醒時(shí)間也明顯長于對(duì)照組[(7.56±1.52)和(5.21±1.49)d,P<0.05]。

2.3 生存分析

整個(gè)隨訪期間，觀察組死亡3例，其中治療后1個(gè)月腦損傷死亡1例、7個(gè)月肺部感染死亡1例、11個(gè)月嚴(yán)重營養(yǎng)不良死亡1例；對(duì)照組死亡14例，其中治療后1個(gè)月死亡1例、7個(gè)月死亡6例、8個(gè)月死亡2例、9個(gè)月死亡1例、13個(gè)月死亡4例，死亡原因：腦損傷7例，上消化道大出血致出血性休克3例，上消化道大出血致出血性休克2例，嚴(yán)重營養(yǎng)不良2例。2組患者Kaplan-Meier生存曲線如圖1所示。Log-rank檢驗(yàn)表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 2組老年性顱腦損傷患者生存曲線Figure 1 Survival curve of two groups of craniocerebral brain injury patients

3 討 論

顱腦損傷屬于應(yīng)激性腦組織創(chuàng)傷，老年人因生理儲(chǔ)備下降導(dǎo)致抗應(yīng)激能力減退，易導(dǎo)致繼發(fā)性顱腦損傷，其發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜。本研究中老年人發(fā)生顱腦損傷后促炎因子TNF-α、IL-1β和氧自由基MDA、LPO表達(dá)水平明顯升高，而炎癥抑制因子IL-4、IL-10和抗氧化指標(biāo)SOD、谷胱甘肽表達(dá)水平明顯降低，提示老年人在顱腦損傷時(shí)機(jī)體發(fā)生了炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，這與王佳等[6]和李峰等[7]的研究一致。另外，他們的研究結(jié)果顯示，顱腦創(chuàng)傷患者氧化應(yīng)激平衡改變和炎癥反應(yīng)標(biāo)志物過表達(dá)不利于功能恢復(fù)。因此，如何控制炎癥因子水平和氧化應(yīng)激反應(yīng)，是目前治療老年性顱腦損傷相關(guān)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

奧拉西坦是一種可以透過血腦屏障的神經(jīng)營養(yǎng)藥物，化學(xué)名為4-羥基-2-酮-1-吡咯烷乙酰胺，其主要的作用機(jī)制包括：(1)具有乙酰膽堿激動(dòng)作用，能選擇性地提高皮層和海馬區(qū)乙酰膽堿的水平；(2)參與中樞谷氨酸系統(tǒng)的作用，與N-甲基-D-天冬氨酸受體作用，提高基因和認(rèn)知功能；(3)激活海馬區(qū)蛋白激酶C的活性，提高認(rèn)知能力；(4)提高大腦對(duì)葡萄糖及血氧的利用能力，激活、保護(hù)或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)[8]。奧拉西坦無中樞興奮作用，也無直接的血管活性，提示其副作用小，且安全性高[8]。目前，臨床廣泛應(yīng)用于治療各種理化因素引起的腦缺氧、腦損傷和慢性腦功能不全等[9]。

在高血壓腦出血治療方面，Sun等[10]研究表明，奧拉西坦通過下調(diào)血清中超敏C-反應(yīng)蛋白和TNF-α表達(dá)提高對(duì)高血壓腦出血的臨床療效。在血管性認(rèn)知障礙治療方面，王洲羿等[11]研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合奧拉西坦能夠減緩血管性認(rèn)知障礙患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)、提高血液流動(dòng)能力以及改善相關(guān)細(xì)胞因子水平。以上結(jié)果提示，奧拉西坦在體內(nèi)通過調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮療效。關(guān)于老年性顱腦損傷的治療，相關(guān)研究多數(shù)集中在治療效果方面，如陳學(xué)華[12]、郭永祥等[13]的研究結(jié)果均表明，注射用奧拉西坦治療顱腦損傷具有良好的療效，且不良反應(yīng)少。本研究結(jié)果表明，奧拉西坦通過降低促炎因子和氧自由基水平、升高抑炎因子和抗氧化指標(biāo)，抑制患者體內(nèi)的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕顱腦損傷，使患者快速恢復(fù)意識(shí)，提高生存率。這與上述的結(jié)論一致。

綜上所述，奧拉西坦對(duì)老年顱腦損傷患者有一定治療作用，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。