血脂異常與老年2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

劉佳，楊偉*，魏占云，但小娟

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院：1老年科，2神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053)

2017年我國(guó)2.4億老年人中糖尿病患者約5 016萬(wàn)，今后30年患病人數(shù)還會(huì)增多[1]。糖尿病患者的認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，不僅血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)增高，阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)風(fēng)險(xiǎn)也增高[2]。輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是AD的早期階段，糖尿病患者較普通人群更易合并MCI[3]。目前對(duì)于糖尿病合并血脂異常與非血管性認(rèn)知功能損害關(guān)系的研究結(jié)果并

不一致[4-6]。研究發(fā)現(xiàn)總膽固醇(total cholesterol，TC)增高能增加AD風(fēng)險(xiǎn)[4,5]，但有研究結(jié)果卻與此相反[6]。此外，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者血脂控制情況目前并不樂(lè)觀，我國(guó)對(duì)25 817例T2DM患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，42%的T2DM患者合并血脂異常，而只有55%的患者接受了降脂治療，血脂達(dá)標(biāo)比例僅為12%[7]。本研究旨在探討血脂異常對(duì)老年T2DM患者M(jìn)CI的影響，以期為老年糖尿病認(rèn)知損害的早期預(yù)防及干預(yù)提供新思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2018年1月至2019年1月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年科治療的T2DM患者(年齡≥60歲)378例。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南2017年版》[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦血管病、帕金森以及中重度以上認(rèn)知功能障礙；(2)嚴(yán)重內(nèi)科疾病不能配合檢查，中重度貧血以及甲狀腺功能減退；(3)糖尿病高滲或酮癥酸中毒；(4)明確精神疾?。?5)嚴(yán)重視力或聽(tīng)力障礙。依據(jù)認(rèn)知功能狀況分為2組：正常組(n=302)和MCI 組(n=76)。入組對(duì)象均已簽屬宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)知情同意書[臨研審(2018)112號(hào)]。

1.2 方法

收集入選患者的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、教育背景、腰圍、吸煙、疾病及用藥信息等基本資料。禁食8 h后采血，檢測(cè)包括空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、甘油三酯(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血尿酸(serum uric acid，SUA)等生化指標(biāo)，生化檢查在本院中心實(shí)驗(yàn)室完成。采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法2測(cè)定胰島素抵抗指數(shù)(Homeostatic model assessment 2 of insulin resistance，HOMA2-IR)，通過(guò)軟件(www.ocdem.ox.ac.uk)計(jì)算獲得[9]。由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)師共同完成認(rèn)知功能評(píng)定，包括簡(jiǎn)易智能狀態(tài)評(píng)估量表(mini-mental state examination，MMSE)和北京版蒙特利爾認(rèn)知功能量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)分。采用MMSE排除中重度以上認(rèn)知功能障礙者[10]。MCI標(biāo)準(zhǔn)為 MoCA< 26分[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

與正常組相比，MCI組患者的年齡、糖尿病病程、TC和LDL-C水平顯著升高，而教育年限、口服二甲雙胍者比例顯著降低(P<0.05；表1)。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups

MCI: mild cognitive impairment; BMI: body mass index; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: hemoglobin A1c; HOMA2-IR: Homeostatic model assessment 2 of insulin resistance; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; SUA: serum uric acid.

2.2 不同年齡層T2DM患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素分析

鑒于單因素分析結(jié)果顯示年齡與T2DM患者是否患有MCI相關(guān)，按年齡中位數(shù)(70歲)分層，分析各血脂指標(biāo)對(duì)MCI患病風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果表明，在>70歲組(n=180)中，MCI者52例，LDL-C(OR=3.01，95%CI1.37～6.96，P=0.006)和TC(OR=1.75，95%CI1.16～2.64，P=0.008)是T2DM患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素(表2)。

2.3 不同血脂水平T2DM患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素分析

按血脂水平高低將人群進(jìn)一步分層：TC≥5.2 mmol/L組(n=82)MCI者26例，LDL-C≥3.4 mmol/L組(n=86)MCI者28例，TG≥1.7 mmol/L組(n=122)MCI者24例，HDL-C<1.0 mmol/L組(n=104)MCI者20例[12]。多因素分析結(jié)果顯示，TC≥5.2 mmol/L可使T2DM患者M(jìn)CI的患病風(fēng)險(xiǎn)增加至2.59倍(P=0.019)，LDL-C≥3.4 mmol/L可使T2DM患者M(jìn)CI患病風(fēng)險(xiǎn)增加至3.24倍(P=0.001；表3)。

3 討 論

目前血脂對(duì)老年糖尿病人群認(rèn)知功能損害的影響研究結(jié)果并不一致。歐洲一項(xiàng)對(duì)糖尿病患者(33～81歲)為期3年的隨訪研究結(jié)果顯示，HDL-C與認(rèn)知損害有明確相關(guān)性，LDL-C增高也能增加認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)[13]。但國(guó)內(nèi)Cheng等[14]對(duì)40～69歲的糖尿病患者研究顯示，其TC、LDL-C、TG及HDL-C水平與健康對(duì)照組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)知功能損害本身就與年齡密切相關(guān)，以往研究對(duì)象的年齡跨度較大，因此可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致，而本研究人群年齡均在60歲以上，更具有研究的針對(duì)性和代表性，本研究對(duì)入選患者年齡分層后結(jié)果顯示，在>70歲人群中，LDL-C(OR=3.01，95%CI1.37～6.96，P=0.006)和TC(OR=1.75，95%CI1.16～2.64，P=0.008)是T2DM患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素。

日本一項(xiàng)對(duì)老年糖尿病人群的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，僅HDL-C對(duì)認(rèn)知損害具有保護(hù)作用，并沒(méi)發(fā)現(xiàn)其他血脂指標(biāo)與糖尿病患者發(fā)生MCI風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[15]，雖然該研究人群平均年齡為(72.4±5.1)歲，但是總?cè)巳簲?shù)僅為63例，認(rèn)知損害病例組僅為9例，明顯少于本研究樣本數(shù)量。

本研究在對(duì)血脂水平分層后發(fā)現(xiàn)，TC≥5.2 mmol/L和LDL-C≥3.4 mmol/L是老年T2DM發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素。雖然目前對(duì)于各血脂指標(biāo)對(duì)認(rèn)知功能影響的機(jī)制尚并不明確，但我們推測(cè)了幾種可能的因素。(1)TC和LDL-C升高影響顱內(nèi)膽固醇平衡，可造成微小血管的缺血改變[15]，而顱內(nèi)慢性缺血與認(rèn)知功能損害有關(guān)。(2)載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)作為AD的重要危險(xiǎn)因素，包含在LDL-C和部分HDL-C中，LDL-C和ApoEε4增高與動(dòng)脈粥樣硬化有明確相關(guān)性，可導(dǎo)致腦內(nèi)低灌注和微小血管損傷[16]。LDL-C很可能是動(dòng)脈粥樣硬化這種慢性炎癥始動(dòng)和維持的基本要素。(3)TC和LDL-C也可通過(guò)非腦血管機(jī)制對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生影響。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， TC增加可促進(jìn)AD腦內(nèi)重要生物學(xué)標(biāo)志物β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)增加[17]。總之，TC和LDL-C可能可通過(guò)造成微小血管慢性缺血方式或增加Aβ沉積的非血管性途徑造成認(rèn)知功能損害，這兩種途徑都需要經(jīng)歷較長(zhǎng)時(shí)間，因而TC和LDL-C在年齡越高的人群中影響可能越顯著。微小血管病變本身就是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，合并微小血管病變的糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)是未合并微小血管病變者的3倍[18]。因此若老年糖尿病患者合并高TC和高LDL-C血癥，可加劇微小血管病變，從而增加MCI風(fēng)險(xiǎn)。

表2 T2DM患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素分析(按年齡分層)Table 2 Analysis of risk factors of MCI in T2DM patients (stratified by age)

T2DM: type2 diabetes mellitus; MCI: mild cognitive impairment; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol.

表3 不同血脂水平T2DM患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素分析Table 3 Analysis of risk factors of MCI in T2DM patients with different serum lipid levels

T2DM: type2 diabetes mellitus; MCI: mild cognitive impairment; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol.

綜上，TC≥5.2 mmol/L和LDL-C≥3.4 mmol/L是老年T2DM發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素。老年糖尿病患者不僅要重視血糖情況，也要加強(qiáng)血脂控制。本研究也存在一定的局限性，除了樣本數(shù)量仍較小外，ApoE基因作為AD重要的生物學(xué)標(biāo)志物并沒(méi)有被納入本研究，因此今后需要增加樣本數(shù)量，聯(lián)合基因檢測(cè)，深入了解血脂異常對(duì)認(rèn)知損害的影響。