功能性消化不良與腦-腸軸

張宇迪， 劉純倫

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016

近年來，功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)的全球發(fā)病率逐漸升高為11.5%～14.5%，已經(jīng)成為一種常見的胃腸道疾病；FD患者生活質(zhì)量下降，反復(fù)就醫(yī)，醫(yī)療費(fèi)用不斷增加，其主要原因是發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。功能性胃腸病羅馬系列標(biāo)準(zhǔn)的推出，促進(jìn)了FD的基礎(chǔ)及臨床研究；逐漸明確了FD的發(fā)生與胃腸道動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感性有關(guān)[1]，與胃腸黏膜炎癥、局部免疫功能異常及腸道菌群改變等可能有關(guān)。越來越多的研究表明，腦-腸軸異常在FD的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，本文就FD與腦-腸軸的研究進(jìn)展作一概述。

1 腦-腸軸

1966年P(guān)EARSA等發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生肽類和腎上腺素類細(xì)胞具有共同的細(xì)胞化學(xué)特征，胃腸道的肽類分泌細(xì)胞和腦內(nèi)的肽類神經(jīng)元具有胚胎同源性,推測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能以胃腸道激素作為肽能神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)控胃腸道功能[2]。1996年WOOD提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過神經(jīng)及免疫等途徑調(diào)控胃腸道功能，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道可能存在雙向調(diào)節(jié)。傳統(tǒng)的腦-腸軸概念從解剖結(jié)構(gòu)層面解釋中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過三個(gè)層次對(duì)胃腸功能進(jìn)行調(diào)控:第一層次是腸神經(jīng)系統(tǒng)的局部調(diào)控；第二層次是自主神經(jīng)系統(tǒng)，可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的橋梁；第三層次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由腦的各級(jí)中樞和脊髓接受內(nèi)外環(huán)境變化時(shí)傳入的各種信息，經(jīng)過整合，再由植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將其調(diào)控信息傳送到腸神經(jīng)系統(tǒng)或直接作用于胃腸效應(yīng)細(xì)胞。目前的研究表明，腸道和大腦之間還可以通過內(nèi)分泌、腦腸肽、腸道菌群等體液途徑實(shí)現(xiàn)雙向調(diào)節(jié)，在維持正常的胃腸功能方面具有重要的作用。病理情況下，腦腸相互作用的外周和中樞改變可能是慢性腹痛和胃腸道功能障礙癥狀的基礎(chǔ)[3]。1991年MEARIN等發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者存在傳入感覺通路的缺陷，首次提出了腦-腸軸異?？赡苁荈D的發(fā)病機(jī)制之一[4]。近年來，越來越多的證據(jù)表明，腦-腸軸異常在FD發(fā)病機(jī)制中有重要的作用。

2 FD與腦-腸軸

2.1 解剖途徑(神經(jīng)調(diào)節(jié))

2.1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：早期的研究[4]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者的精神心理應(yīng)激可通過刺激中樞系統(tǒng)中情感活動(dòng)系統(tǒng)，參與患者內(nèi)臟高敏感的形成，影響胃腸道功能?；诠δ苄源殴舱窦罢娮影l(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像的研究結(jié)果顯示,FD患者一些大腦區(qū)域(額葉皮層、體感皮層、腦島、前扣帶皮層、丘腦、海馬和杏仁核)活動(dòng)的變化與內(nèi)臟高敏感性、消化不良癥狀、較差的生活質(zhì)量及焦慮抑郁狀態(tài)等相關(guān)[5]；與健康人相比，F(xiàn)D患者大腦皮層某些區(qū)域厚度減少，包括感覺知覺、感覺運(yùn)動(dòng)整合、疼痛調(diào)節(jié)、情感和認(rèn)知控制區(qū)域，并且前扣帶回的中心性與FD患者的癥狀嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)[6]，提示FD患者可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常；目前尚不清楚這種腦結(jié)構(gòu)變化是FD發(fā)生、發(fā)展的結(jié)果，還是具有這些腦結(jié)構(gòu)變化的人更容易罹患FD[7]。PET-CT結(jié)果表明,FD患者大腦島葉、前扣帶回、中扣帶回、中額皮質(zhì)的高糖代謝水平與焦慮/抑郁分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，推測(cè)焦慮抑郁狀態(tài)不僅是FD導(dǎo)致的結(jié)果，更可以反過來加重FD患者的胃腸道癥狀，兩者形成了惡性循環(huán)[8]。KOLOSKI等[3]對(duì)既往無消化不良癥狀人群的長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果顯示，抑郁患者比焦慮患者更易發(fā)生FD，其可能與抑郁程度有關(guān)，對(duì)抑郁/焦慮狀態(tài)的早期治療可以避免FD發(fā)生，F(xiàn)D患者的及時(shí)有效治療也能防止心理疾病的發(fā)生；提示FD與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙之間存在雙向調(diào)節(jié)關(guān)系，其機(jī)制尚不清楚；有報(bào)道[9]稱，肥大細(xì)胞浸潤(rùn)、激活導(dǎo)致的腸道炎癥使細(xì)胞因子和趨化因子進(jìn)入了血液循環(huán)，從而改變了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，誘發(fā)了焦慮/抑郁癥狀，雙向調(diào)節(jié)具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.1.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)：自主神經(jīng)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)兩條途徑完成，兩者共同協(xié)調(diào)胃腸道的感覺和運(yùn)動(dòng)功能，兩者的平衡失調(diào)將導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)失常和胃分泌異常，可出現(xiàn)反酸、飽脹不適等癥狀。以往的研究已證實(shí)，半數(shù)FD患者交感神經(jīng)活動(dòng)度增加，引起胃腸活動(dòng)減弱、消化腺分泌減少；近期研究[7]發(fā)現(xiàn)，副交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)情緒、疼痛、飽腹感及免疫反應(yīng)方面均能發(fā)揮重要作用，且大部分FD患者副交感神經(jīng)活動(dòng)度下降[10]。近期心率變異的波譜研究[11]表明，胃排空延遲的FD患者就餐時(shí)副交感神經(jīng)活動(dòng)度降低。有報(bào)道[12]，心理因素影響IBS的癥狀與副交感神經(jīng)活動(dòng)度下降有關(guān)，部分FD患者也存在心理異常及副交感神經(jīng)活動(dòng)度下降，F(xiàn)D是否存在類似機(jī)制以及提高副交感神經(jīng)活動(dòng)度對(duì)FD治療有無臨床意義等有待進(jìn)一步研究。

2.1.3 腸神經(jīng)系統(tǒng)：腸神經(jīng)系統(tǒng)由胃腸道、膽胰系統(tǒng)中所含的神經(jīng)節(jié)及其間的網(wǎng)絡(luò)組成，包括感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，可以調(diào)節(jié)和同步所有基本的胃腸道功能(運(yùn)動(dòng)、分泌、血流)。消化道動(dòng)力調(diào)控的基礎(chǔ)是腸神經(jīng)系統(tǒng)、Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICC)和平滑肌細(xì)胞組成。生理情況下腸神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)元處于持續(xù)興奮狀態(tài)，使腸道肌肉不至于過度收縮。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者黏膜下神經(jīng)叢存在神經(jīng)元信號(hào)的損傷以及神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)模式的改變，其機(jī)制可能是嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)，誘發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放NO和神經(jīng)生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子，最終影響神經(jīng)元功能[9]。

ICC是胃腸道動(dòng)力的起搏細(xì)胞，也是胃腸道平滑肌慢波電位傳導(dǎo)者，同時(shí)受神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、NO、VIP、ATP、和P物質(zhì))的影響。胃排空延遲是FD重要發(fā)病機(jī)制之一，糖尿病胃輕癱也存在胃排空延遲，其機(jī)制與 ICC 數(shù)量減少及超微結(jié)構(gòu)損傷、胃電起搏、胃神經(jīng)傳導(dǎo)異常，以及胃平滑肌超微結(jié)構(gòu)的異常有關(guān)，F(xiàn)D患者是否也存在類似機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究[13]。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌及腦-腸肽中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)途徑即下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸對(duì)胃腸功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。重度抑郁患者的胃腸道癥狀與HPA軸高度抑制相關(guān)[14]，精神因素可以通過HPA軸影響FD患者的內(nèi)臟敏感性、胃腸道動(dòng)力及胃排空[15]。有報(bào)道[14]，女性IBS患者雌激素可上調(diào)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子表達(dá)，影響HPA軸功能，增加內(nèi)臟敏感性和心理壓力，促使癥狀的發(fā)生；近期研究[15]則發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激可以誘導(dǎo)皮質(zhì)酮產(chǎn)生，對(duì)胃黏膜起保護(hù)作用，糖皮質(zhì)激素和前列腺素在保護(hù)胃黏膜方面具有協(xié)同作用，提示中樞系統(tǒng)可以通過HPA軸對(duì)胃腸道黏膜起保護(hù)作用，HPA軸對(duì)胃腸道的作用可能是雙向的，可能是今后研究的重點(diǎn)。

各種形式的應(yīng)激可使大腦皮質(zhì)興奮性增高, 刺激HPA軸釋放多種激素, 引起體內(nèi)多種腦-腸肽含量的變化。腦-腸肽具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重作用，在腦-腸軸與FD各個(gè)環(huán)節(jié)的交互作用中起到了搭建連接橋梁和調(diào)控功能的作用。目前發(fā)現(xiàn)與FD有關(guān)的腦-腸肽多達(dá)10余種，包括5-HT、胃動(dòng)素、促生長(zhǎng)素、VIP、CCK、NO及CO等，其中5-HT、胃動(dòng)素和促生長(zhǎng)素與FD關(guān)系的研究較為清楚。

已經(jīng)明確FD患者血漿胃動(dòng)素含量降低與胃排空能力下降、胃電節(jié)律紊亂、胃竇-幽門-十二指腸運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)失常相關(guān)。5-HT生物合成、釋放或再攝取的改變對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道的控制有重要影響，參與了情緒、心理狀態(tài)和胃腸道感覺運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)。5-HT受體各亞型在胃腸道的分布及運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中存在差異。5-HT3 受體通過影響細(xì)胞外Ca2+的濃度間接影響 ICC 功能[16]，但這種影響是否會(huì)導(dǎo)致胃排空異常而引起消化不良癥狀等尚待進(jìn)一步研究。小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，5-HT1A受體激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮可增加胃的適應(yīng)性，有效緩解餐后飽脹、早飽、上腹脹癥狀，其機(jī)制可能與5-HT1A受體影響內(nèi)臟敏感性有關(guān)[17]，有待大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。PET研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者中腦及丘腦內(nèi)的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平顯著升高，其中丘腦5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表達(dá)與FD患者的抑郁程度呈正相關(guān)[18]，其具體機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

促生長(zhǎng)素是一種具有生長(zhǎng)激素釋放活性的腦腸肽，在調(diào)節(jié)胃動(dòng)力與食欲過程有重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，促生長(zhǎng)素可能通過中樞途徑及迷走-迷走反射途徑來刺激下丘腦神經(jīng)肽Y神經(jīng)元的釋放，從而誘發(fā)和影響胃腸道的空腹運(yùn)動(dòng)。FD患者與對(duì)照組空腹及餐后促生長(zhǎng)素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FD患者空腹促生長(zhǎng)素水平與上腹疼痛程度呈負(fù)相關(guān)[19-20]。一些中醫(yī)中藥治療方法對(duì)FD也有一定療效，如四君子湯和香砂六君子湯，其機(jī)制均與提高血漿去?；偕L(zhǎng)素水平有關(guān)[21]，香砂六君子湯的作用機(jī)制還與CCK和VIP有關(guān)[22]。針灸對(duì)FD患者的作用機(jī)制也與腦腸肽相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電針可能通過降低血漿、下丘腦、胃竇及回腸的神經(jīng)降壓素水平，改善FD大鼠的胃腸動(dòng)力[23]。

2.3 腸道菌群-腦-腸軸已經(jīng)明確腸道菌群是腦-腸軸重要成員，是腸道和大腦雙向調(diào)節(jié)的的重要途徑。研究[24]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的腸道菌群組成與健康志愿者存在明顯差異，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗菌藥物可以通過降低血漿皮質(zhì)酮水平來避免焦慮癥狀的產(chǎn)生。腸道菌群-腦-腸軸與IBS的發(fā)生關(guān)系密切，其機(jī)制可能是因?yàn)槊宰呱窠?jīng)通過其傳入神經(jīng)感知菌群代謝變化，并將該信息呈遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)[25]，其次菌群還可通過釋放神經(jīng)活性化合物及血循環(huán)中的炎癥介質(zhì)向大腦傳遞信息。反之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過刺激迷走神經(jīng)導(dǎo)致腸道通透性增加以及腸道局部免疫激活，調(diào)控腸道菌群的組成[24，26]。益生菌對(duì)FD也有明顯治療效果，但是否存在類似機(jī)制尚不清楚。最近采用高通量基因測(cè)序和生物信息學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)格氏乳桿菌能糾正FD患者的胃液菌群結(jié)構(gòu)異常，顯著改善FD患者的早飽癥狀[27-28]。益生菌在FD發(fā)病機(jī)制中的作用和治療價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)論

綜上所述，腦-腸軸通過神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、腦腸肽及腸道菌群等途徑，參與了胃腸道動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感性及胃腸黏膜免疫異常等 FD的重要發(fā)病機(jī)制；從腦-腸軸角度深入探討FD發(fā)病機(jī)制和尋找FD治療方法可能是FD的研究方向。