短鏈脂肪酸參與多種疾病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

邵 茗， 譚 韡， 羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

人體的腸道內(nèi)生存著數(shù)萬億的細(xì)菌，這些細(xì)菌種類繁多，其中擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門、變形菌門和疣微菌門是其主要組成部分[1]。人體出生后腸道菌群開始定植，每個(gè)人基因背景不同，隨著年齡的增長、免疫系統(tǒng)的發(fā)展、地理位置的變更、飲食結(jié)構(gòu)的改變，腸道菌群的組成和活性也在發(fā)生變化[2]。越來越多的研究[1-2]證明，腸道菌群的改變與多種疾病相關(guān)，如腸道疾病、肥胖相關(guān)疾病、腦部疾病、肺部疾病、心血管疾病等。對腸道菌群的研究有望為相關(guān)疾病的治療提供新的靶點(diǎn)，能更好地實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)體化治療。

腸道菌群能產(chǎn)生多種信號(hào)分子，包括：(1)脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白等免疫信號(hào)，它們是病原相關(guān)分子模式，能被上皮細(xì)胞或免疫細(xì)胞上的模式識(shí)別受體如Toll樣受體、NOD樣受體等識(shí)別；(2)由腸道菌群發(fā)酵膳食纖維所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)如丁酸、丙酸、乙酸等；(3)由遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸細(xì)菌進(jìn)一步化學(xué)修飾的膽汁酸[1]；(4)與肝性腦病及結(jié)腸癌相關(guān)的有害物質(zhì)如氨、羥吲哚等[2]。這些信號(hào)分子能穿過腸上皮，對遠(yuǎn)端組織或臟器進(jìn)行直接或間接的調(diào)控。

SCFAs是由6個(gè)及以下碳原子組成且溶于水的脂肪酸，包括乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸、戊酸、異己酸和己酸，主要由結(jié)腸中的厭氧細(xì)菌發(fā)酵膳食中的纖維和一些難以被小腸消化的淀粉及其降解產(chǎn)物產(chǎn)生。在SCFAs中，乙酸、丙酸、丁酸所占比重最大，為90%～95%，三者比例約為3∶1∶1。非游離SCFAs可以通過簡單擴(kuò)散方式通過腸上皮屏障, 游離SCFAs可與腸道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞上的G蛋白耦聯(lián)受體GPR41、GPR43等結(jié)合，產(chǎn)生相應(yīng)作用，影響腸道及其他器官的穩(wěn)態(tài)[3]。SCFAs在腸道產(chǎn)生后在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮不同的作用：大量的丁酸被結(jié)腸黏膜細(xì)胞利用，為其提供能量；丙酸則多隨門靜脈血流到達(dá)肝臟，被肝臟吸收后參與糖異生作用及抑制膽固醇的合成[4]；乙酸可隨門靜脈血液進(jìn)入全身循環(huán)，在肌肉、脾臟、心臟、大腦等地方參與各種代謝反應(yīng)。這些作用使SCFAs與多種疾病相關(guān)聯(lián)，也讓我們對一些疾病的發(fā)病機(jī)制有新的認(rèn)識(shí)。

1 SCFAs與腸道疾病

1.1 SCFAs與潰瘍性結(jié)腸炎(UC)UC是炎癥性腸病(IBD)的一種類型，主要影響結(jié)腸的黏膜及黏膜下層，臨床表現(xiàn)主要為黏液血便和腹痛。目前普遍認(rèn)為IBD的病因主要與由遺傳和環(huán)境因素介導(dǎo)的機(jī)體免疫反應(yīng)的異常有關(guān)，但有許多研究[1,3]顯示，由于腸道菌群的改變引起的SCFAs變化也在疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，SCFAs對UC的影響主要與以下幾方面有關(guān)：(1)丁酸的氧化異常破壞腸黏膜從而導(dǎo)致UC發(fā)生。丁酸能為腸上皮細(xì)胞提供能量，維持細(xì)胞正常的生理功能，當(dāng)丁酸的氧化發(fā)生異常時(shí)，腸黏膜細(xì)胞的能量代謝會(huì)受到影響，其正常的生理功能無法維持，黏膜的完整性受到破壞，通透性增加往往能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。(2)丁酸增強(qiáng)腸黏膜屏障功能從而減輕UC炎癥程度。腸道菌群、黏液層、腸道上皮細(xì)胞及細(xì)胞上的緊密連接等因素共同構(gòu)成了腸道防御屏障，腸道黏液層主要由黏蛋白2(MUC2)、三葉因子3(TFF3)、分泌型IgA等物質(zhì)組成。有研究發(fā)現(xiàn)，丁酸能差異性地調(diào)控前列腺素(PG)的生成，使MUC-2在腸道上皮細(xì)胞中的表達(dá)增加[5]，提示SCFAs能影響腸道黏液蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)腸道的屏障功能，阻止疾病的發(fā)生。(3)丁酸促進(jìn)炎癥小體活化，從而促進(jìn)腸上皮完整性。炎癥小體途徑是迄今為止被報(bào)道為促進(jìn)腸上皮完整性的主要途徑，SCFAs與結(jié)腸上皮細(xì)胞GPR43結(jié)合，刺激K(+)外排和超極化，導(dǎo)致炎性小體活化[6]。以上研究說明SCFAs能從多方面影響UC的發(fā)生、發(fā)展，在疾病進(jìn)程中起重要作用。

1.2 SCFAs與結(jié)腸癌結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，也是UC的常見并發(fā)癥，我國的結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。有研究表明，丁酸通過減少原癌基因c-Myc來抑制miR-92a的轉(zhuǎn)錄，從而增加了p57的水平，這些作用減少了結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖并刺激了癌細(xì)胞凋亡，對腫瘤的治療發(fā)揮有益作用[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽與前列腺素EP4受體表達(dá)之間的聯(lián)系是維持腸道內(nèi)平衡的重要因素，丁酸鹽在結(jié)直腸組織中的濃度下降，或丁酸鹽攝取減少，有可能導(dǎo)致早期結(jié)直腸癌的發(fā)展[8]。也有研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽和LPS-TLR4信號(hào)通路通過兩種不同但相互調(diào)控的途徑介導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的免疫作用，丁酸鹽可以通過上調(diào)TLR4的表達(dá)和激活進(jìn)一步啟動(dòng)對腫瘤細(xì)胞的免疫作用，從而維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[9]。有研究顯示，丁酸鈉能增加上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的關(guān)鍵調(diào)控因子miR-200c/200b/492在腫瘤組織中的表達(dá)，miR-200c表達(dá)的增多引起了其靶基因Bmi-1的下調(diào)，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移[10]。通過對SCFAs作用機(jī)制的深入研究，可以為結(jié)直腸癌的診療提供新的理念。

2 SCFAs與肥胖相關(guān)代謝性疾病

2.1 SCFAs與肥胖肥胖是一種全球性的公共健康問題，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們生活水平的提高，肥胖人口的比例整體呈現(xiàn)升高趨勢。肥胖使機(jī)體的能量代謝和調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生紊亂，導(dǎo)致2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)等相關(guān)代謝性疾病，嚴(yán)重影響人體健康。肥胖的發(fā)生、發(fā)展是由多種因素造成的，如不良的生活方式、遺傳、神經(jīng)和內(nèi)分泌異常等，腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs也在其中發(fā)揮著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者表現(xiàn)出與瘦者不同的腸道菌群組成，并且SCFAs與身體的脂肪分布和新生脂肪生成有關(guān)，肥胖患者有更強(qiáng)的發(fā)酵碳水化合物的能力[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者中腸道微生物的組成與脂肪組織褐變和胰島素作用相關(guān)，可能通過乙酸發(fā)揮作用[12]。腸道菌群發(fā)生變化后，乙酸的產(chǎn)生增加，激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)胰島素、胃饑餓素的分泌，進(jìn)而引起食欲過盛、肥胖和相關(guān)后遺癥[13]。然而又有研究發(fā)現(xiàn)，乙酸、丙酸酯或其混合物的膳食補(bǔ)充劑，卻可以顯著抑制高脂飲食引起的體質(zhì)量增加，因?yàn)檠a(bǔ)充的SCFAs能增加G蛋白耦聯(lián)受體(GPR43和GPR41)在脂肪組織中的表達(dá)，增加脂肪組織中甘油三酯的水解和游離脂肪酸(FFA)的氧化，促進(jìn)米色脂肪細(xì)胞和線粒體的生物合成以及抑制慢性炎癥反應(yīng)等，這些作用最終導(dǎo)致體質(zhì)量減少[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體試驗(yàn)都表明，乙酸在能量消耗和脂肪利用的幾個(gè)途徑中發(fā)揮直接的調(diào)節(jié)作用，然而乙酸是否能用于預(yù)防和控制肥胖以及葡萄糖和胰島素代謝的相關(guān)損傷仍需要相關(guān)干預(yù)研究來評(píng)估[15]。

2.2 SCFAs與T2DMT2DM是一種糖、脂代謝紊亂的慢性代謝性疾病，主要表現(xiàn)是胰島素抵抗和高血糖，它的危險(xiǎn)因素包括肥胖、年齡、遺傳、吸煙、久坐不動(dòng)的生活方式與高血壓病等[16]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs改變也與T2DM相關(guān)，SCFAs能通過多種機(jī)制來影響葡萄糖的代謝：(1)SCFAs能激活腸道L細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體GPR43和GPR41，促進(jìn)其產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1和多肽YY，增加胰島素的釋放；(2)SCFAs能降低腸道屏障的通透性和減少循環(huán)內(nèi)毒素，從而減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)；(3)SCFAs能上調(diào)肌肉和肝臟中AMPK信號(hào)，通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT4)增加胰島素敏感性[17]。由此可見，SCFAs可通過多種方式參與糖代謝，隨著對SCFAs作用機(jī)制研究的不斷深入，SCFAs在預(yù)防和治療T2DM中的潛力將會(huì)被充分發(fā)掘，可為T2DM的治療提供新的方向。

2.3 SCFAs與NAFLDNAFLD是除外酒精或其他確定的肝損傷因素所導(dǎo)致的肝損傷綜合征，以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要病理變化。NAFLD能進(jìn)展成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最終進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌，也是胰島素抵抗、T2DM、心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[18]。門靜脈是肝臟和腸道之間的橋梁，生理狀態(tài)下在腸道內(nèi)消化產(chǎn)生的各種營養(yǎng)物質(zhì)、腸道菌群產(chǎn)生的各種信號(hào)分子如SCFAs等通過門靜脈到達(dá)肝臟，對機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)作用。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者腸道中雙歧桿菌和乳桿菌的豐度降低，丙酸、丁酸等代謝產(chǎn)物的濃度降低以及乙酸與丙酸的比例增加[19]。丙酸能抑制一些脂肪合成的限速酶如乙酰輔酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)、脂肪酸合酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)等抑制脂肪生成，減輕肝臟細(xì)胞的脂肪變性[2]。

3 SCFAs與自閉癥(ASD)

ASD是主要表現(xiàn)為語言障礙、社會(huì)交往障礙、智能障礙及興趣范圍狹窄和行為模式刻板的一種發(fā)育障礙，給家庭、社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。ASD的發(fā)生可能與遺傳、免疫系統(tǒng)異常、圍生期因素、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)遞質(zhì)等因素相關(guān)。腸道微生物群可以通過免疫系統(tǒng)、迷走神經(jīng)或腸道激素促進(jìn)的宿主-微生物相互作用，調(diào)節(jié)色氨酸代謝和微生物代謝物如SCFAs等，向大腦發(fā)出信號(hào)來影響大腦發(fā)育[20]。ASD個(gè)體腸道微生物群和SCFAs的組成發(fā)生了變化。ASD患者糞便中乙酸和丁酸鹽含量較低，而丙戊酸含量較高。ASD個(gè)體中產(chǎn)生丁酸鹽的主要類群(瘤胃球菌科、真桿菌科、拉氏藻科和丹毒桿菌科)的豐度降低，纈氨酸相關(guān)菌(酸桿菌)的豐度增加。提示腸道微生物群對ASD患者的糞便SCFAs有一定的影響。調(diào)節(jié)腸道微生物群，尤其是產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌，可能是ASD治療的一個(gè)有希望的策略[21]。SCFAs在ASD中的作用機(jī)制比較復(fù)雜，可能包括：(1) 增加鈣離子依賴的谷氨酸、5-羥色胺和多巴胺的釋放，增加兒茶酚胺的合成；(2)抑制GABA受體，活化特異性的SCFA-GPCR，提高谷氨酸受體的敏感性；(3)增加細(xì)胞內(nèi)酸化、導(dǎo)致線粒體功能障礙和縫隙連接的關(guān)閉[22]，SCFAs通過這些不同的機(jī)制參與ASD的發(fā)生、發(fā)展。因此對SCFAs的調(diào)控可能作為ASD治療的新方向。

4 SCFAs與氣道變應(yīng)性炎癥

氣道變應(yīng)性反應(yīng)是哮喘發(fā)生、發(fā)展過程中的一種重要機(jī)制，有研究表明，高纖維飲食使SCFAs的循環(huán)水平升高，能抵抗肺部的變應(yīng)性炎癥反應(yīng)；而低纖維飲食則使SCFAs的循環(huán)水平下降，增加肺部的變應(yīng)性炎癥反應(yīng)。具體機(jī)制可能與丙酸影響骨髓造血細(xì)胞的分化有關(guān)，用丙酸處理后，骨髓細(xì)胞分化成樹突狀細(xì)胞增多，但這些樹突狀細(xì)胞激活輔助Th2細(xì)胞的能力被削弱，因此氣道炎癥不能維持并且迅速消退，這個(gè)過程是通過丙酸結(jié)合G蛋白耦聯(lián)受體41(GPR41)實(shí)現(xiàn)的，因此SCFAs能通過“腸道-骨髓-肺”軸抑制變應(yīng)性氣道炎癥，用高纖維飲食喂養(yǎng)的小鼠體內(nèi)醋酸鹽的水平增加，且過敏性氣道疾病得到了顯著抑制[23]。也有研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs在肺間質(zhì)細(xì)胞中具有明顯的促炎作用，而非抗炎作用[24]。通過對SCFAs作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，可為控制哮喘的氣道變應(yīng)性炎癥提供新的治療思路。

5 SCFAs與高血壓

在美國心臟聯(lián)合會(huì)(American Heart Association, AHA)2017學(xué)術(shù)年會(huì)上，AHA公布了新版美國高血壓指南，高血壓的新定義為≥130/80 mmHg，這一定義體現(xiàn)了早期干預(yù)的重要性。高血壓的病因比較復(fù)雜，主要機(jī)制包括神經(jīng)機(jī)制、腎臟機(jī)制、激素機(jī)制、血管機(jī)制和胰島素抵抗等，目前有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，在高血壓前期和高血壓人群中，微生物的豐富度和多樣性顯著下降[25]，腸道微生物失調(diào)可直接影響收縮壓[26],并且腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs也與高血壓有關(guān)。嗅覺受體78(Olfr78)與G蛋白偶聯(lián)受體41(GPR41)是SCFAs的兩種受體，與血壓調(diào)控有關(guān)。Olfr78在腎臟入球小動(dòng)脈中表達(dá)，被SCFAs激活后介導(dǎo)腎素的釋放，引起血壓升高；GPR41在結(jié)腸、腎臟、交感神經(jīng)及血管等多種組織細(xì)胞中表達(dá)，被SCFAs激活后通過血管舒張使血壓下降，但也可能提高交感神經(jīng)活性導(dǎo)致血壓升高[27]，有研究發(fā)現(xiàn),急性SCFAs推注可以通過GPR41介導(dǎo)的效應(yīng)降低麻醉小鼠的血壓[28]。因此通過對SCFAs和高血壓之間關(guān)系的充分了解，有利于進(jìn)一步探索血壓調(diào)控的新方法。

6 展望

綜上所述，由腸道菌群發(fā)酵膳食纖維所產(chǎn)生的SCFAs與多種疾病相關(guān)，雖然SCFAs對相關(guān)疾病的具體作用機(jī)制還未完全明確，但仍然能提供一種新的研究方向讓我們對疾病的發(fā)病機(jī)制有更深入的了解，從而更有效地實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療。