克羅恩病超越10年的治療經(jīng)驗(yàn)和隨訪

巫協(xié)寧

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科，上海 200080

克羅恩病超越10年的治療經(jīng)驗(yàn)和隨訪在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)有類似的報(bào)道，有效的治療才能最終以硫唑嘌呤單藥維持同時(shí)患者自身情況良好能恢復(fù)工作或享天倫之樂(lè)，現(xiàn)舉數(shù)例作一介紹和分析。

病例1 患者喻某，女，13歲腹瀉起病。2003年在長(zhǎng)沙某醫(yī)院就診，腸鏡檢查見(jiàn)橫、降、乙結(jié)腸黏膜充血水腫，有糜爛和潰瘍，回盲部有大量假息肉，被誤診為腸結(jié)核，予抗結(jié)核治療2.5年。2005年5月在武漢同濟(jì)醫(yī)院診斷為克羅恩病轉(zhuǎn)來(lái)我門診，腸鏡檢查至回腸末段見(jiàn)回盲瓣、回盲部、升、橫、降、乙結(jié)腸黏膜均有糜爛、潰瘍及假息肉，且有升結(jié)腸瘺，病變廣泛而嚴(yán)重。給予三聯(lián)治療，潑尼松30 mg/d再連續(xù)2年復(fù)查腸鏡見(jiàn)回腸末段及盲腸仍有很多假息肉、回盲瓣變形、升結(jié)腸與乙結(jié)腸有腸腔狹窄，而肝曲、橫、降、乙結(jié)腸黏膜清晰，潰瘍已消失，潑尼松減量至20 mg/d再連續(xù)治療4年。2016年腸鏡復(fù)查除回盲瓣、盲升結(jié)腸仍有較多假息肉外，升結(jié)腸與乙結(jié)腸腸腔狹窄已消失，且已臨床緩解但血小板計(jì)數(shù)(450×109L-1)偏高提示仍有活動(dòng)。以后多次腸鏡復(fù)查僅見(jiàn)腸段有假息肉，未見(jiàn)黏膜充血水腫或潰瘍。2015年知患者嗜葷食，囑減少肉食增加蔬菜和水果。2017年腸鏡復(fù)查僅見(jiàn)回盲瓣變形、升結(jié)腸與乙結(jié)腸仍見(jiàn)散在假息肉，但已減少、減小，潑尼松逐步減量至5 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d維持，血紅蛋白128 g/L，血小板計(jì)數(shù)168×109L-1，均正常，停服中藥CD方，已從事園藝工作2年，寄來(lái)照片上外觀健康，臨床緩解已7年，迄2018年已28歲，治療已13年。

病例2 患者陳某，女，47歲，有腹痛腹瀉史16年，2002年在外院腸鏡見(jiàn)回盲瓣、肝曲、橫結(jié)腸有多發(fā)性假息肉，結(jié)腸黏膜有小潰瘍被誤診為潰瘍性結(jié)腸炎和多發(fā)性息肉，作全結(jié)腸切除、回-直腸吻合，病理診斷為炎癥，術(shù)后高熱、腹瀉、出現(xiàn)肛瘺和直腸陰道瘺來(lái)我門診診斷為克羅恩病。2003年起予三聯(lián)治療，1個(gè)月后直腸陰道瘺愈合，治療1年8個(gè)月后改予硫唑嘌呤50 mg/d單藥治療和葉酸口服，因有便血在外院輸血2次，分別為800 ml和2 000 ml，改予潑尼松、硫唑嘌呤及頗德斯安，作經(jīng)肛小腸鏡到回腸末段以上60 cm及經(jīng)口小腸鏡到空腸下段均未發(fā)現(xiàn)出血灶，僅見(jiàn)吻合口黏膜有充血、水腫和糜爛，再來(lái)我門診改三聯(lián)治療停頗德斯安口服，血紅蛋白130 g/L，血小板計(jì)數(shù)148×109L-1，CRP、血沉均正常，潑尼松改15 mg/d、10 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d，去北京探親。2014年服單藥硫唑嘌呤50 mg/d已6年，2018年患帶狀皰疹臨床治療2個(gè)月痊愈，去美國(guó)探親2次，至此單服硫唑嘌呤累計(jì)已10年，已完全緩解，治療已15年，現(xiàn)已62歲。

病例3 患者王某，男，72歲，1984年因右下腹痛在外院被誤診為“急性闌尾炎”剖腹見(jiàn)回腸有30 cm長(zhǎng)段炎癥，升結(jié)腸有卵石征。1993年來(lái)我院分院診斷為克羅恩病，予潑尼松與硫唑嘌呤，迄2000年已7年，潑尼松減量至5 mg/d即有腹痛腹瀉，鋇劑灌腸示回盲部有充盈缺損(假息肉)，因硫唑嘌呤時(shí)常缺貨只能間歇服用。2004年有尿頻尿痛、尿液混濁有氣尿，來(lái)我院作膀胱鏡檢查有炎癥、容量縮小，尿培養(yǎng)大腸桿菌陽(yáng)性、尿白細(xì)胞+++，紅細(xì)胞+，乃停三聯(lián)，抗生素少效作手術(shù)切除回腸50 cm，修補(bǔ)回腸膀胱瘺，靜滴亞胺培南治愈。2006年重啟三聯(lián)治療，大量攝食肉食使體重增加10 kg，2008年起單服硫唑嘌呤50 mg/d。2016年因常挖鼻孔患鼻皮膚基底細(xì)胞癌，切除后裝假鼻但患者信仰硫唑嘌呤，手術(shù)期中仍堅(jiān)持服用。2018年9月來(lái)我門診造訪，體重60 kg，身體良好，已86歲，硫唑嘌呤前后相加累積已17年，在我處治療也已10年，硫唑嘌呤50 mg/d。

病例4 患者張某，男，27歲，2001年外院DSA診斷為小腸動(dòng)靜脈瘺作回盲部切除30 cm，術(shù)中見(jiàn)吻合口有3個(gè)潰瘍且有結(jié)節(jié)樣肉芽腫改診克羅恩病可疑，服用頗德斯安1年。2002年在另一醫(yī)院疑有克羅恩病切除回腸80 cm，2個(gè)月后復(fù)發(fā)。2003年腸出血住院，腸鏡見(jiàn)吻合口狹窄腸鏡不能深入，橫、降、乙結(jié)腸有散在潰瘍，吻合口有假息肉，給予口服潑尼松與艾迪莎。2003年年底來(lái)我門診面白、消瘦，停艾迪莎改予三聯(lián)治療，3個(gè)月后腸鏡見(jiàn)升、橫、降、乙結(jié)腸已無(wú)潰瘍，吻合口也未見(jiàn)假息肉，僅個(gè)別區(qū)域有輕度黏膜充血水腫，其余腸段黏膜紋理清晰有顯著進(jìn)步，腸鏡下基本緩解。于是潑尼松逐步減量，半年后減至10 mg/d、5 mg/d。2004年停激素單服硫唑嘌呤50 mg/d，每2個(gè)月復(fù)診1次。因有便血，即查腸鏡見(jiàn)吻合口有小片糜爛、水腫，再加用潑尼松20 mg/d，16排CT增強(qiáng)示升、橫、降、乙結(jié)腸和直腸壁未見(jiàn)增厚也無(wú)異常強(qiáng)化。從2007年至2016年一直服用潑尼松5 mg/d及硫唑嘌呤50 mg/d，至2016年10月改服單藥硫唑嘌呤50 mg/d，血小板計(jì)數(shù)164×109L-1，血沉6 mm/h，CRP 0.2 mg/L，常游泳。治療已15年，已完全緩解，有2個(gè)健康女兒。

病例5 患者王某，女，35歲，因腹痛、腹瀉有少量便血在外地醫(yī)院腸鏡檢查至回盲部，見(jiàn)回盲瓣變形有裂隙樣潰瘍，回腸和右半結(jié)腸有大小不等的假息肉，CT示回腸腸壁局部增厚。2005年5月來(lái)我門診三聯(lián)治療1個(gè)月腹痛腹瀉減輕，肛旁膿腫切開(kāi)引流成肛瘺，加服環(huán)丙沙星與甲硝唑。治療4個(gè)月腸鏡檢查見(jiàn)回腸末段正常，升、橫、降、乙結(jié)腸有大量假息肉近100枚，潰瘍消失但黏膜仍有充血、水腫，繼續(xù)三聯(lián)治療1年腸鏡復(fù)查上述腸段假息肉減少、減小，潑尼松劑量減至20 mg/d、15 mg/d，16排CT增強(qiáng)見(jiàn)升、橫、降、乙結(jié)腸及直腸腸壁增厚，橫結(jié)腸腸系膜血管增多。2007年當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腸鏡復(fù)查報(bào)告全結(jié)直腸黏膜光滑已無(wú)充血水腫或潰瘍，自停中藥改二聯(lián)治療。2009年多次檢查有血清球蛋白增高，可能與長(zhǎng)期并存的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)，后者已10年未發(fā)作。2014年當(dāng)?shù)蒯t(yī)院將潑尼松5 mg/d改美卓樂(lè)4 mg/d，硫唑嘌呤依舊。第6次腸鏡至回腸末段見(jiàn)升結(jié)腸和乙結(jié)腸有散在假息肉多枚，降乙結(jié)腸有白色疤痕，其余結(jié)腸黏膜光滑，臨床緩解已多年，2007年輸卵管化膿，2008年腸鏡至回腸末段見(jiàn)該腸段及直乙結(jié)腸有散在糜爛。2017年第9次腸鏡見(jiàn)回盲瓣與橫結(jié)腸黏膜有疤痕，僅乙結(jié)腸與直腸有3枚綠豆大假息肉，其余結(jié)腸無(wú)異常，停美卓樂(lè)單服硫唑嘌呤50 mg/d，迄2017年治療已12年，現(xiàn)年47歲，臨床緩解黏膜愈合。

病例6 患者嚴(yán)某，男，19歲。2006年因肛旁腫塊、腹瀉在外院切開(kāi)引流成肛瘺，去一個(gè)三級(jí)甲等中醫(yī)院，腸鏡見(jiàn)回腸末段有黏膜潰瘍，升、橫、降、乙結(jié)腸黏膜充血、水腫有縱行潰瘍及假息肉，還有直腸黏膜充血水腫，服該院中藥無(wú)效，后又輾轉(zhuǎn)至5家三級(jí)甲等醫(yī)院及另一家中醫(yī)院僅予地塞米松、SASP、錫類散灌腸，口服頗德斯安因白細(xì)胞減少于2007年來(lái)我門診予三聯(lián)治療。腸鏡下見(jiàn)回腸末段、回盲部、升、橫、降、乙結(jié)腸有大量假息肉、無(wú)充血水腫或潰瘍，潑尼松從30 mg/d減至15 mg/d連續(xù)3年，至2011年正值大學(xué)三年級(jí)學(xué)習(xí)緊張父母又關(guān)心，攝入大量肉食，前述腸段出現(xiàn)散在潰瘍，于是減少肉食加大潑尼松至15 mg/d連續(xù)半年，腸鏡下顯著好轉(zhuǎn)，假息肉有減少、減小，潰瘍消失。2012年潑尼松減至10 mg/d余藥照舊，2012年至2015年情況良好，臨床緩解未來(lái)復(fù)診。2016年7月患急性闌尾炎化膿穿孔成闌尾包塊，外院予左氧氟沙星但未停激素及硫唑嘌呤以致于病情遷延，右下腹一直有壓痛、反跳痛。再來(lái)我門診即停用二聯(lián)單用抗生素治療，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，血紅蛋白138×109L-1,但血小板計(jì)數(shù)428×109L-1仍偏高，CRP 3 mg/L情況逐步改善，2018年3月已停激素2.5年，繼續(xù)硫唑嘌呤50 mg/d和中藥CD二聯(lián)治療，體檢腹軟右下腹已無(wú)壓痛，腸鏡到回盲部見(jiàn)回盲瓣與降乙結(jié)腸有幾個(gè)假息肉和潰瘍。治療已11年，現(xiàn)已30歲，改用英夫利昔5針，合用潑尼松與中藥CD方4個(gè)月，腸鏡下潰瘍消失僅見(jiàn)幾枚假息肉，正繼續(xù)治療觀察中。

討論以上6例患者除病例3和病例5外均被外院誤診，無(wú)效的治療可使腸道病變從局限于幾個(gè)腸段擴(kuò)展至全結(jié)腸，廣泛而嚴(yán)重。病例1被誤診為腸結(jié)核治療達(dá)2.5年之久，在三聯(lián)治療之下服用潑尼松30 mg/d連續(xù)2年繼以20 mg/d連續(xù)4年，一個(gè)15歲女青年在這一劑量與治法下腸道病變才有顯著改善，糜爛、潰瘍、腸瘺和短段炎癥性狹窄均消失，假息肉由多變少，全身情況良好。治療過(guò)程中減少葷食、增加蔬菜水果也有效用。病例2被誤診為潰瘍性結(jié)腸炎多發(fā)性息肉而作全結(jié)腸切除回-直腸造瘺，2次大量便血在外院分別輸血800 ml及2 000 ml，均源于吻合口黏膜充血水腫伴少許糜爛?？肆_恩病的腸出血主要是滲血累積成大量，如能早作腸鏡及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療不致于釀成大量便血。然而對(duì)這些腸道微病變?nèi)詰?yīng)正規(guī)三聯(lián)治療并持之以恒，才能最終控制炎癥，繼以硫唑嘌呤單藥維持。病例3因回腸膀胱瘺抗生素少效而作手術(shù)切除回腸50 cm繼以三聯(lián)治療，最終長(zhǎng)期口服硫唑嘌呤50 mg/d，前后兩階段共服用硫唑嘌呤17年無(wú)不良反應(yīng)。然而患者2016年伴發(fā)了鼻部基底細(xì)胞癌和長(zhǎng)時(shí)間手挖鼻孔損傷其皮膚黏膜這一誘發(fā)因素有關(guān)。老年人細(xì)胞免疫減退，硫唑嘌呤既有抑制自身免疫的作用，另一方面所用劑量雖小對(duì)細(xì)胞免疫功能也可能產(chǎn)生負(fù)面影響，故術(shù)后即時(shí)停用，加服冬蟲夏草菌絲膠囊(金水寶)增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。病例4外院2次回腸切除指證不強(qiáng)，術(shù)后又未治療致病情發(fā)展，來(lái)我處予三聯(lián)治療一段時(shí)期后繼以小劑量潑尼松與硫唑嘌呤口服11年達(dá)到完全緩解，繼以硫唑嘌呤單藥維持。病例5腸鏡見(jiàn)多個(gè)腸段有近100枚假性息肉，經(jīng)長(zhǎng)期的三聯(lián)治療僅除乙結(jié)腸及直腸共有3枚假息肉外，其余結(jié)腸無(wú)異常，為臨床緩解黏膜愈合。假性息肉也是長(zhǎng)期炎癥所致的一種表現(xiàn)，從近100枚減至3枚是長(zhǎng)期治療控制炎癥的結(jié)果，但已上皮化者不會(huì)完全消失。病例6治療過(guò)程臨床緩解3年，突患急性闌尾炎小穿孔成闌尾包塊，右下腹有壓痛及反跳痛在外院給予左氧氟沙星靜滴加口服，但未停激素及硫唑嘌呤致病情遷延來(lái)我處后停用激素與硫唑嘌呤，單用抗生素使闌尾炎痊愈。以上6例治療隨訪10年、11年、12年、13年各1例和15年2例，迄2019年情況均良好。

在足量三聯(lián)治療下，腸黏膜潰瘍首先消失或形成疤痕，以后為充血、水腫，卵石征退失，再后是假性息肉減少、減小但不會(huì)完全退失，這些是長(zhǎng)期治療炎癥消減病變演變的規(guī)律。初診從未經(jīng)過(guò)治療的病例，三聯(lián)治療4個(gè)月有的可達(dá)到腸鏡緩解，但也有需要6個(gè)月、7個(gè)月的治療才有此效果。無(wú)效的治療反復(fù)發(fā)作者，三聯(lián)治療也只能達(dá)到臨床緩解黏膜愈合。激素減量須非常緩慢，如過(guò)早、過(guò)快會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)燃，停用或不用激素并非治療的良策，相反，應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期三聯(lián)治療直至疾病靜止，以后合用小劑量潑尼松和硫唑嘌呤維持。

在作者的治療經(jīng)驗(yàn)中，激素的減量是以腸鏡下好轉(zhuǎn)為準(zhǔn)繩，長(zhǎng)期治療的患者常需要作腸鏡7、8次，但現(xiàn)有無(wú)痛性腸鏡檢查也易于患者接受。經(jīng)驗(yàn)中血小板計(jì)數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白只能作為參考，而血小板計(jì)數(shù)高于正常表明仍有活動(dòng)。

克羅恩病是一復(fù)雜的自身免疫性疾病，三聯(lián)治療是針對(duì)其發(fā)病機(jī)制、病理生理及其病理變化進(jìn)行多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的治療。抑制自身免疫、調(diào)節(jié)免疫使疾病活動(dòng)轉(zhuǎn)為靜止需要較長(zhǎng)時(shí)間，因此治療需要持之以恒。對(duì)于自身免疫性疾病激素治療是不可缺少的藥物，這在過(guò)去發(fā)表的論文[1-2]和這些病例的治療實(shí)踐已足以說(shuō)明其重要性。從理論上而言，有Th17/Treg和Th1/Treg反應(yīng)的失衡，Treg細(xì)胞有數(shù)量減少和抑制Th17細(xì)胞及免疫反應(yīng)功能障礙的缺陷。潑尼松增加Treg細(xì)胞數(shù)量且能抑制Th17與Th1細(xì)胞及免疫反應(yīng)，還有抑制NF-κB信號(hào)通路及炎癥細(xì)胞因子增加抗炎細(xì)胞因子，抑制血管通透性制止?jié)B血，降低新生血管抑制纖維化減輕狹窄等的作用[3]。硫唑嘌呤與中藥CD方也有類似的作用，三聯(lián)療法中三種藥物合用有相輔相成的效用。飲食調(diào)整也很重要，素食增加Treg細(xì)胞數(shù)量，增加有抗炎作用的有益共棲菌。過(guò)量肉食增加腸桿菌與大腸桿菌等有害菌、高脂食增加炎癥細(xì)胞影響腸道免疫與炎癥，以上這些已是行之有效的經(jīng)驗(yàn)，可供同道們參考與借鑒。