原發(fā)性胃鱗狀細(xì)胞癌研究進(jìn)展

韓雪靈， 李 寧

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科， 河南 鄭州 450008

胃癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胃癌位于惡性腫瘤發(fā)病率第5位、死亡率第3位。中國(guó)胃癌發(fā)病率和死亡率分別占全球的42.6%和45.0%，在全球183個(gè)國(guó)家中位于發(fā)病率第5位、死亡率第6位[1]。雖然胃癌發(fā)病率、死亡率均較高，但約95%的胃癌病理類(lèi)型是腺癌，原發(fā)性胃鱗狀細(xì)胞癌(primary gastric squamous cell carcinoma,PGSCC)非常罕見(jiàn)，其發(fā)病率占胃癌發(fā)病率的0.04%～0.4%[2-3]，目前全球文獻(xiàn)報(bào)道僅有百余例[4-5]。本文從PGSCC的流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)制、診斷依據(jù)、治療計(jì)劃等方面，對(duì)PGSCC診療現(xiàn)狀作一概述。

1 PGSCC的流行病學(xué)及病因?qū)W

1.1 流行病學(xué)PGSCC是十分罕見(jiàn)的胃癌特殊病理類(lèi)型，發(fā)病率占胃癌的0.04%～0.4%[3]，不到胃癌發(fā)病率的0.5%[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道，PGSCC發(fā)病高峰為40～60歲，男性多于女性，男女之比為(2.6～6.6)∶1，王振興等[7]研究顯示，PGSCC：(1)多為中老年患者；(2)多發(fā)于男性；(3)腫瘤可發(fā)生于胃的各個(gè)部位，以胃體小彎多見(jiàn)，其次是胃竇、胃體，且癌灶較大，平均最大直徑為6.1 cm，潰瘍型多見(jiàn)；李永峰等[8]、CHEN等[9]的病例分析與上述文獻(xiàn)描述相符。PGSCC好發(fā)部位在胃竇部、小彎側(cè)，其臨床表現(xiàn)也與普通中晚期胃癌相似。多數(shù)研究認(rèn)為，PGSCC預(yù)后比胃腺癌好，周素娟等[10]報(bào)道4例PGSCC，術(shù)后平均生存期為2.6年；王振興等[7]報(bào)道的PGSCC患者術(shù)后最長(zhǎng)生存期為4.6年；但MENG 等[11]研究認(rèn)為，晚期PGSCC患者的中位生存期(7個(gè)月)短于晚期胃腺癌的中位生存期(11個(gè)月)，提示晚期PGSCC在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移期與胃腺癌相比可能預(yù)后更差。

1.2 病因?qū)W目前，PGSCC的發(fā)病原因尚不明確，在愈合期的胃潰瘍和胃長(zhǎng)期慢性炎性反應(yīng)中可出現(xiàn)胃腺體鱗狀細(xì)胞化生。AMULURU等[12]報(bào)道1例PGSCC患者，其腫瘤發(fā)生前曾有長(zhǎng)期胃潰瘍不愈合病史，推測(cè)胃黏膜腺體細(xì)胞鱗狀化生后癌變。說(shuō)明在某些因素影響下，胃潰瘍、慢性胃炎都有可能使胃黏膜發(fā)生鱗狀細(xì)胞上皮化生、不典型性增生，甚至癌變。長(zhǎng)期大量吸煙可能也是促使PGSCC發(fā)生的原因之一，CHEN等[9]研究發(fā)現(xiàn)，13例患者(61.9%，13/21)在發(fā)病前有很長(zhǎng)的吸煙史，GONZLEZ-SNCHEZ等[13]報(bào)道1例52歲的女性，有長(zhǎng)期大量吸煙史，無(wú)任何相關(guān)病史，因間歇性腹痛伴體質(zhì)量減輕就診，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物升高，胃鏡活檢報(bào)告提示鱗狀細(xì)胞癌。這說(shuō)明，可能與肺鱗癌、食管鱗癌發(fā)病類(lèi)似，長(zhǎng)期吸煙史可能使胃腺上皮轉(zhuǎn)化為鱗狀上皮而致癌。ROJAS等[14]在文獻(xiàn)中提到Epstein-Barr病毒、人乳頭瘤病毒感染可能參與了PGSCC的發(fā)病。CHOI等[15]發(fā)現(xiàn)1例Menetrier病合并PGSCC的病例，據(jù)報(bào)道，約10%的Menetrier病與胃腺癌有關(guān)，但無(wú)法確定PGSCC是否源自Menetrier病，還是兩種疾病可以獨(dú)立發(fā)生。如果Menetrier病可引起PGSCC，我們可以假設(shè)胃鱗狀化生是在由Menetrier病引起的慢性炎癥的愈合過(guò)程中發(fā)展的。SAKEMI等[16]報(bào)道了1例胃賁門(mén)區(qū)晚期腺癌的81歲男性，在接受順鉑(CDDP)+硅酸鈦(TS-1)+紫杉醇(TXL)化學(xué)療法及放射療法(總劑量60 Gy)1年后腫瘤消失，定期上消化道內(nèi)鏡隨訪，在放化療5年后，活檢發(fā)現(xiàn)鱗狀細(xì)胞癌，說(shuō)明化療、放射療法也可能導(dǎo)致鱗狀化生。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]證實(shí)，亞硝胺類(lèi)化合物誘發(fā)小鼠PGSCC及癌前病變的發(fā)生，且誘發(fā)的胃黏膜癌變皆為鱗癌。PGSCC可能是上述某一病因或多種病因綜合作用的結(jié)果，具體病因尚不明確，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 發(fā)病機(jī)制

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，PGSCC來(lái)源于胃黏膜上皮鱗狀化生，這與肺癌、宮頸癌上皮受內(nèi)外因素影響導(dǎo)致鱗狀上皮化生過(guò)程類(lèi)似，BOSWELL等[18]曾在胃潰瘍患者的潰瘍邊緣發(fā)現(xiàn)鱗狀上皮化生，有文獻(xiàn)提到胃黏膜受腐蝕酸損傷后引起鱗狀上皮化生[19]，周素娟等[10]在PGSCC的病理切片中觀察到腫瘤周邊黏膜有不同程度的損傷，且在2例胃腺鱗癌看到腺癌與鱗癌過(guò)渡中存在明確的腺癌鱗化，這一現(xiàn)象支持腺上皮鱗化或腺癌鱗化基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)生PGSCC的說(shuō)法。除胃黏膜鱗化外，還有下述觀點(diǎn)：(1)鱗狀上皮異位[20]：KIM等[21]認(rèn)為，在食管胃交界處發(fā)生的鱗狀細(xì)胞化生，可能是食管鱗狀細(xì)胞異位引起；由此推斷，PGSCC細(xì)胞可能來(lái)源胃黏膜內(nèi)胚胎時(shí)期殘留的鱗狀上皮或由食管下段鱗狀細(xì)胞黏膜延伸至胃所致。(2)可以產(chǎn)生任何細(xì)胞類(lèi)型的“多能干細(xì)胞”，干細(xì)胞先轉(zhuǎn)化成腺癌，后來(lái)發(fā)生鱗狀化生，最終出現(xiàn)鱗狀細(xì)胞[22-23]。近年來(lái)超微結(jié)構(gòu)研究初步證實(shí)，電鏡下可見(jiàn)既含黏液又含張力纖維的中間細(xì)胞[24]，這可能也是PGSCC的發(fā)病機(jī)制。(3)先前存在的非腫瘤性腺上皮中的鱗狀化生。(4)異位鱗狀細(xì)胞巢[18,25]。(5)腺癌的鱗狀分化，PATNAYAK等[23]文獻(xiàn)中提到3例PGSCC患者的病理結(jié)果支持這一理論，這些腫瘤切片被重新檢查并發(fā)現(xiàn)了腺癌細(xì)胞；此外，CHEN等[9]報(bào)道的21例PGSCC患者中有7例(33.3%)發(fā)現(xiàn)了腺癌相關(guān)抗原如CA-199。(6)其他作者提出來(lái)自胃血管內(nèi)皮[26]。然而，由于鱗狀細(xì)胞中缺乏特異性血管內(nèi)皮標(biāo)記物，因此它被認(rèn)為是最不可能的起源。PGSCC發(fā)病率低，病例數(shù)少，發(fā)病機(jī)制各方爭(zhēng)論不一，有待大量研究闡明。

3 診斷依據(jù)

3.1 癥狀和體征胃癌早期常無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，若出現(xiàn)癥狀、體征時(shí)，多已處于進(jìn)展期，提示預(yù)后較差[27]。PGSCC臨床表現(xiàn)與其他類(lèi)型的胃腫瘤無(wú)區(qū)別：MENG等[11]回顧性分析14例PGSCC患者：上腹痛(7例)、體質(zhì)量減輕(5例)、吞咽困難(2例)、食欲減退(1例)、黑便(3例)和低血壓(2例)。李永峰等[8]分析17例PGSCC患者的主要臨床癥狀有上腹部隱痛或脹痛不適10例，消瘦及乏力9例，嘔血及黑便1例，腹部可觸及腫塊1例，有胃潰瘍病史2年1例。CHEN等[9]報(bào)道了21例PGSCC患者：14例腹痛，10例吞咽困難，8例惡心嘔吐，7例黑便或便血，6例嘔血和4例明顯體質(zhì)量減輕。

3.2 診斷依據(jù)1967年首次提出PGSCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，需要滿足三個(gè)特征：(1)腫瘤不應(yīng)位于賁門(mén)；(2)腫瘤未延伸到食管；(3)在患者身體的其他任何部位無(wú)鱗狀細(xì)胞癌的證據(jù)。后來(lái)，日本胃癌協(xié)會(huì)提出診斷PGSCC的標(biāo)準(zhǔn)[28]：(1)所有腫瘤細(xì)胞均為鱗狀細(xì)胞，任何部位均不含腺癌細(xì)胞；(2)有足夠的證據(jù)表明鱗狀細(xì)胞癌起源于胃黏膜。一旦診斷PGSCC，就要滿足BOSWELL和HELWIG[18]提出的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)中的至少一個(gè)才能確診。BOSWELL等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)角化細(xì)胞團(tuán)伴癌珠形成。(2)癌細(xì)胞呈鑲嵌狀排列，細(xì)胞邊界清，單個(gè)細(xì)胞角化或早期癌珠形成。(3)細(xì)胞間橋。(4)免疫組化提示有角蛋白存在。(5)需排除食管下端鱗癌的直接侵犯或轉(zhuǎn)移的可能。我們還發(fā)現(xiàn)[29]，細(xì)胞間橋通常存在于分化良好的鱗狀細(xì)胞癌中，若未看到這些特定的特征，表明細(xì)胞失去了緊密連接或細(xì)胞-細(xì)胞相互作用，則是低分化腫瘤的特征。另外，免疫組化也可用于PGSCC的診斷，研究發(fā)現(xiàn)，p63和高分子量細(xì)胞角蛋白(CK5/6)的染色強(qiáng)烈，特異性為99%，對(duì)鱗狀細(xì)胞癌的靈敏性為98%[29-30]；CHEN等[9]也用免疫組化證實(shí)，腫瘤細(xì)胞對(duì)p63和CK5/6具有強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)，支持PGSCC的診斷。JEON等[31]曾報(bào)道1例盧戈碘溶液檢測(cè)出胃黏膜鱗狀上皮化生的病例，因此，如果在內(nèi)窺鏡檢查中觀察到發(fā)白的黏膜病變，盧戈碘噴霧后黏膜的顏色變化為棕色，將有助于鱗狀上皮化生的診斷，也為早期診斷PGSCC提供了新思路。

4 治療手段及預(yù)后

4.1 手術(shù)切除同胃腺癌治療原則相同，PGSCC主要的治療方法是手術(shù)切除，綜合腫瘤分期、侵襲程度、淋巴結(jié)受累情況，采用胃癌根治性手術(shù)聯(lián)合局部淋巴結(jié)清掃，是唯一可能治愈胃癌的手段，但癌細(xì)胞的分化程度和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況是預(yù)測(cè)生存期的最重要影響因素[32]。對(duì)無(wú)法行根治性切除的局部晚期腫瘤，如有出血、穿孔、梗阻等癥狀，為提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，可行姑息手術(shù)切除術(shù)。李永峰等[8]報(bào)道17例PGSCC手術(shù)患者，近端胃大部根治切除術(shù)7例，其中聯(lián)合部分肝臟和脾臟切除術(shù)各1例；行遠(yuǎn)端胃大部根治切除術(shù)1例；行全胃根治切除術(shù)聯(lián)合脾切除2例；行近端胃大部姑息切除術(shù)6例，其中聯(lián)合肝臟部分切除3例；遠(yuǎn)端胃大部姑息切除術(shù)1例；手術(shù)切除率及根治手術(shù)切除率分別為100%、58.8%(10/17)。手術(shù)順利，均未出現(xiàn)手術(shù)死亡及術(shù)后并發(fā)癥。其中16例獲完整隨訪資料，術(shù)后生存時(shí)間(28.25±12.51)個(gè)月(2～196個(gè)月)，中位生存時(shí)間9個(gè)月；1、3和5年生存率分別為25.0%、18.8%、12.5%；根治性切除術(shù)患者的生存率顯著高于姑息性切除術(shù)患者。王振興等[7]報(bào)道的PGSCC患者：術(shù)后生存時(shí)間為5～55個(gè)月，中位生存時(shí)間為19個(gè)月；術(shù)后接受化療的胃鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后好于單純手術(shù)者。CHEN等[9]研究則顯示，術(shù)后是否行輔助化療中位生存時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。他們報(bào)道了21例PGSCC患者，其中15例患者接受根治性手術(shù)，6例未接受手術(shù)，手術(shù)組和非手術(shù)組的中位生存時(shí)間分別為46個(gè)月和4.5個(gè)月。術(shù)后，8例患者未接受進(jìn)一步治療，7例患者接受了基于順鉑或5-氟尿嘧啶的輔助化療，包括FP(5-氟尿嘧啶+順鉑)、TP(紫杉醇+順鉑)、SOX[(替吉奧(S-1)+奧沙利鉑)]、XELOX(希羅達(dá)+奧沙利鉑)，在7例患者中，1例患者還接受了輔助放療(PTV=50.4 Gy/28 f)。在接受根治性手術(shù)(根治性切除術(shù)和D2淋巴結(jié)切除術(shù))的15例患者中，11例存活，4例死亡(其中2例死于嘔血，其他2例死于疾病進(jìn)展)，存活時(shí)間為1～50個(gè)月。接受FP方案化療的患者在隨訪結(jié)束時(shí)存活45個(gè)月，單獨(dú)手術(shù)組和手術(shù)加輔助治療組之間的中位生存時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(46個(gè)月vs51個(gè)月，P=0.310)，但接受輔助化療的患者更能延長(zhǎng)生存時(shí)間。WAKABAYASHI等[33]報(bào)道了1例69歲患PGSCC的日本男性，行胃切除術(shù)+脾切除術(shù)+遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)和Rouxen-Y重建術(shù)，同時(shí)行左胸廓切開(kāi)術(shù)進(jìn)行下胸段食管切除術(shù)，術(shù)后病理提示無(wú)區(qū)域性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)，患者術(shù)后拒絕化療，術(shù)后18個(gè)月顯示疾病進(jìn)展，立即接受5-氟尿嘧啶+順鉑和多西紫杉醇+順鉑的全身化療，但復(fù)發(fā)性腫瘤仍在進(jìn)展，隨后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，患者在術(shù)后第36個(gè)月死亡。以上證據(jù)說(shuō)明，PGSCC患者確診后應(yīng)首選手術(shù)切除腫瘤，只單純化療并不能延長(zhǎng)生存時(shí)間，甚至生存時(shí)間短于其他類(lèi)型的胃癌，至于術(shù)后是否應(yīng)積極行輔助化療，尚有爭(zhēng)議，應(yīng)根據(jù)患者的腫瘤分期、是否有遠(yuǎn)處器官/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等具體情況確定，才能提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

4.2 化學(xué)治療、放射治療PGSCC發(fā)病率低，臨床罕見(jiàn)，至今無(wú)明確診療指南。根治性手術(shù)切除是唯一可能治愈PGSCC或延長(zhǎng)生存時(shí)間的手段，但多數(shù)PGSCC患者就診時(shí)已為中晚期，失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，化學(xué)療法和放射療法則是治療PGSCC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的主要方法[33]。基于5-氟尿嘧啶的化療方案，是胃腺癌的典型治療方法。此外，還有以順鉑和紫杉醇為基礎(chǔ)的方案，包括多西紫杉醇+奧沙利鉑/順鉑+氟尿嘧啶(DOF)，其他方案如：氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣(FOLFOX)，卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)，多西紫杉醇+卡培他濱，順鉑+氟尿嘧啶/ S-1，多西紫杉醇+順鉑/奧沙利鉑(TP)，吉西他濱+氟尿嘧啶(GF)和吡柔比星(pirabucin)+氟尿嘧啶[11]，均可用于PGSCC的全身化療。值得一提的是，有些報(bào)道發(fā)現(xiàn)新輔助化療對(duì)PGSCC有效[5]，MODI等[34]也證明新輔助化療對(duì)腫瘤有效，患者接受紫杉醇+卡鉑新輔助化療后，腫瘤明顯縮小，手術(shù)成功切除腫瘤；然而，也有反對(duì)意見(jiàn)：無(wú)明確的作用[9]。VON WAAGNER等[29]報(bào)道了1例70歲的男性白人，接受胃癌根治術(shù)顯示浸潤(rùn)中度分化的胃鱗狀細(xì)胞癌侵犯膈肌橫紋肌，術(shù)后接受了卡培他濱和奧沙利鉑的輔助化療、放療，他的無(wú)疾病進(jìn)展生存期為10個(gè)月，但最終在術(shù)后第27個(gè)月死于肝臟和腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

PGSCC是一種十分罕見(jiàn)的胃部惡性腫瘤，好發(fā)于老年男性，臨床表現(xiàn)與其他類(lèi)型的胃癌無(wú)顯著性差異，早期難以發(fā)現(xiàn)。目前根治性胃癌切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療PGSCC的主要手段，放化療也是治療手段之一，但尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，化療方案大多依照食管鱗癌及胃腺癌標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行選擇。有研究證實(shí)，通過(guò)手術(shù)、放療和化學(xué)(5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、順鉑和依托泊苷)治療，患者獲得5年無(wú)病癥存活。DONG 等[35]回顧性收集1988-2012年流行病學(xué)和最終結(jié)果計(jì)劃(SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)中的163例PGSCC，多變量分析顯示，原發(fā)病灶數(shù)、腫瘤部位、分級(jí)和分期是PGSCC的獨(dú)立預(yù)后因素，其中腫瘤分期是最重要的預(yù)后因素。早期診斷對(duì)于改善PGSCC的預(yù)后很重要，PGSCC治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者具體情況制定，綜合腫瘤分期、有無(wú)遠(yuǎn)處器官及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、個(gè)人意愿等綜合因素決定，標(biāo)準(zhǔn)診療方案有待于進(jìn)一步研究探索。