脂聯(lián)素國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

黃言瑾，陳金水

脂聯(lián)素（adiponectin，APN），又稱apM1、Acrp30、GBP21或Adiop，為脂肪組織分泌的脂肪因子，是一種脂肪組織特異性糖蛋白，1995年Scherer等［1］首先從鼠的脂肪細(xì)胞分離出來，當(dāng)時(shí)命名為Acrp30；1996年Nakano等［2］在人脂肪細(xì)胞中得到Acrp30的類似物；1999年Arita等［3］將其命名為脂聯(lián)素，并建立了可測(cè)定人的血漿中脂聯(lián)素濃度的方法。人脂聯(lián)素屬于可溶性防御性膠原蛋白家族，相對(duì)分子質(zhì)量約30×103，由244個(gè)氨基酸組成，有4 個(gè)功能區(qū)，包括N 端信號(hào)序列、氨基端非螺旋功能區(qū)、膠原蛋白去以及c－端球形結(jié)構(gòu)域（gAcrp）。

自從人血漿中的脂聯(lián)素可測(cè)定之后，十余年來國(guó)內(nèi)外對(duì)脂聯(lián)素的研究方興未艾。本文試從脂聯(lián)素生理作用及其作用機(jī)制的研究和脂聯(lián)素與幾種常見疾病相關(guān)性的研究展開綜述。

1 脂聯(lián)素生理作用及其作用機(jī)制的研究

脂聯(lián)素在人體內(nèi)的作用有其特異性，根據(jù)近年國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)資料，其生理作用與作用機(jī)制主要有以下幾方面。

1.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 脂聯(lián)素主要通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等血管壁細(xì)胞的保護(hù)，發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化的重大作用。內(nèi)皮細(xì)胞不僅是血管表面的屏障，而且能分泌包括一氧化氮（NO）在內(nèi)的多種物質(zhì)，對(duì)調(diào)整血管彈性、炎性反應(yīng)及平滑肌細(xì)胞的增殖等發(fā)揮重大作用。NO 是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性調(diào)節(jié)物，參與白細(xì)胞的遷移、黏附分子的表達(dá)、平滑肌細(xì)胞的增生，一般認(rèn)為是脂聯(lián)素作用的中介。脂聯(lián)素可以與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體1結(jié)合，通過熱休克蛋白90進(jìn)而調(diào)節(jié)一氧化氮合酶（eNOS）及NO 的產(chǎn)生。球型脂聯(lián)素能在主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞刺激NO 產(chǎn)生，全長(zhǎng)型脂聯(lián)素在臍靜脈促進(jìn)NO 產(chǎn)生。此外，脂聯(lián)素還可通過AMPK、mRNA 的穩(wěn)定性、磷脂酰肌醇－3－激酶（P13K）等機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)［4，5］。

脂聯(lián)素抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而減慢血管硬化。單核細(xì)胞黏附于血管的內(nèi)皮細(xì)胞，并遷入內(nèi)皮攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的早期事件。脂聯(lián)素通過誘導(dǎo)白介素－10及抑制巨噬細(xì)胞中A1型清道夫受體表達(dá)，明顯減少氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）及泡沫細(xì)胞產(chǎn)生。Ouchi等［6］就發(fā)現(xiàn)在體外試驗(yàn)中脂聯(lián)素能抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。脂聯(lián)素能抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。脂聯(lián)素通過與血小板源性生長(zhǎng)因子－BB受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合和通過細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來起作用的。大量因素包括oxLDL、炎性刺激及氧化應(yīng)激都會(huì)誘導(dǎo)血管損傷，循環(huán)中的脂聯(lián)素就會(huì)聚集在損傷處對(duì)抗粥樣硬化改變［7］。

1.2 胰島素增敏作用 脂聯(lián)素是一種胰島素增敏劑，它可以抑制糖異生的酶減少肝糖原輸出［8］。脂聯(lián)素還可以通過磷酸化激活骨骼肌和肝臟的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），使過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）－γ作用增加，從而刺激糖利用和脂肪酸氧化來增加胰島素敏感性。Maeda等［9］通過研究發(fā)現(xiàn)，敲除脂聯(lián)素基因（APN.KO）的大鼠，正常飲食情況下不產(chǎn)生特殊表型，而高脂和高糖飲食則產(chǎn)生明顯的高血糖、高胰島素血癥和胰島素抵抗，補(bǔ)充脂聯(lián)素后這種胰島素抵抗顯著改善。表明在胰島素抵抗的動(dòng)物模型中應(yīng)用脂聯(lián)素，能夠改善胰島素的敏感性。大量臨床實(shí)驗(yàn)也表明，2型糖尿病患者血漿脂聯(lián)素濃度較正常對(duì)照組降低［10，11］。

1.3 抗炎作用 脂聯(lián)素具有明顯的抗炎特性。第一，核因子－κB（NF－κB），可以誘導(dǎo)炎癥過程中細(xì)胞因子和黏附因子的表達(dá)。脂聯(lián)素可以抑制NF－κB的激活，間接發(fā)揮抗炎作用。脂聯(lián)素低聚體可能在激活NF－κB信號(hào)途徑中更為重要。第二，脂聯(lián)素與C－反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素－6（IL－6）存在顯著負(fù)相關(guān)［12］。脂聯(lián)素可能通過抑制CRP、IL－6，減少它們分泌腫瘤壞死因子（TNFα），達(dá)到抗炎作用。第三，脂聯(lián)素通過包括鈣結(jié)合蛋白在內(nèi)的受體依賴途徑促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)早期凋亡細(xì)胞的清除。這一功能與表明活性蛋白Clq相似，而C1q具有清除凋亡細(xì)胞碎片的抗炎功能［13］。

1.4 脂聯(lián)素與交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）作用 最近的研究指出交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，能抑制脂聯(lián)素的表達(dá)。Imai等［14］用小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)表明，β3 腎上腺素受體激動(dòng)劑能夠促進(jìn)3T3－L1型脂肪細(xì)胞內(nèi)脂聯(lián)素mRNA 合成。同時(shí)，高血壓患者應(yīng)用交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）阻斷劑6個(gè)月后，血清脂聯(lián)素濃度增加了30%［15］。目前，關(guān)于脂聯(lián)素與SNS具體作用機(jī)制還不清楚。但之前發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素也存在于腦脊液中，故推測(cè)它可能通過大腦中樞調(diào)節(jié)與SNS產(chǎn)生作用［16］。

1.5 脂聯(lián)素與腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）作用 RAS系統(tǒng)通過血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）在調(diào)節(jié)血壓方面發(fā)揮著重要作用。但是，大量分泌的AngⅡ卻也參與著胰島素抵抗、肥胖等疾病的發(fā)展過程，導(dǎo)致不良后果。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和AngⅡ受體阻斷劑，可以抑制RAS系統(tǒng)從而使高血壓患者血壓降低。然而最近的臨床實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用AngⅡ受體阻斷劑的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單純降壓，它還有增加胰島素敏感性、減肥、保護(hù)心臟等作用［17］。這充分說明了具有胰島素增敏作用的脂聯(lián)素，與AngⅡ之間存在密切關(guān)系。一項(xiàng)關(guān)于降壓藥物對(duì)照研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和AngⅡ受體阻斷劑可以增加血清脂聯(lián)素濃度。脂聯(lián)素與AngⅡ作用機(jī)制可能為：①AngⅡ通過其受體亞型－1，限制脂聯(lián)素的表達(dá)。使用AngⅡ受體阻斷劑阻斷其與受體結(jié)合后，則脂聯(lián)素的濃度并不降低。②可能與氧化反應(yīng)有關(guān)。過氧化物可以減少脂聯(lián)素的產(chǎn)生。③AngⅡ受體阻斷劑通過激活核受體PPAR－γ 直接促進(jìn)脂聯(lián)素基因表達(dá)［18－20］。

2 脂聯(lián)素與幾種常見疾病相關(guān)性的研究

脂聯(lián)素與高血壓、糖尿病、冠心病及代謝綜合征等幾種常見疾病有著密切的相關(guān)性，根據(jù)國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)資料，與各種常見病的相關(guān)性表現(xiàn)如下。

2.1 與高血壓的相關(guān)性 高血壓病患者與健康對(duì)照者比較，脂聯(lián)素水平下降；高血壓病組中脂聯(lián)素與收縮壓呈負(fù)相關(guān)。在健康對(duì)照組中，體重指數(shù)是影響脂聯(lián)素水平的獨(dú)立因素；而在高血壓病組中，收縮壓是影響脂聯(lián)素水平的獨(dú)立因素。由此可見，在高血壓病患者中，脂聯(lián)素水平下降并與血壓之間存在一定的相關(guān)性［21］。

此外，脂聯(lián)素參與高血壓的發(fā)生與發(fā)展過程，高血壓組脂聯(lián)素水平明顯低于健康對(duì)照組（P＜0.01），且脂聯(lián)素降低程度與頸動(dòng)脈硬化程度相關(guān)，管腔狹窄組比起內(nèi)膜增厚組與斑塊形成組降低尤為明顯，說明伴隨頸動(dòng)脈硬化程度增加脂聯(lián)素水平逐漸降低，提示血清脂聯(lián)素水平可作為一個(gè)反映高血壓病患者頸動(dòng)脈硬化程度的易測(cè)量指標(biāo)［22］。

2.2 與糖尿病的相關(guān)性 研究表明，脂聯(lián)素對(duì)胰島有顯著的保護(hù)作用［23］。正常人群中有較高的脂聯(lián)素水平為（15.8±3.6）mg／L，在糖耐量受損時(shí)，脂聯(lián)素明顯降低，為（10.7±2.4）mg／L，而發(fā)展至糖尿病期時(shí)，脂聯(lián)素更降至正常水平的一半以下，為（6.3±2.4）mg／L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［24］。此外，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展也與脂聯(lián)素降低有密切關(guān)系，且?guī)追N常見并發(fā)癥，包括大血管病變及早期腎病，其患者的血清脂聯(lián)素濃度明顯低于單純糖尿病患者［25，26］。

2.3 與冠心病的相關(guān)性 冠狀動(dòng)脈病變患者的血清脂聯(lián)素水平明顯低于冠狀動(dòng)脈正常者。脂聯(lián)素與表示冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度的Gensini積分的對(duì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素與冠狀動(dòng)脈穩(wěn)定性、狹窄程度以及范圍顯著相關(guān)的結(jié)論，可用于臨床評(píng)價(jià)冠心病病變程度［27］。

另有研究表明，冠心病患者血清脂聯(lián)素的濃度顯著低于健康對(duì)照組。急性心肌梗死（AMI）組血清脂聯(lián)素的濃度顯著低于陳舊性心肌梗死（OMI）組、穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組和健康對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）組脂聯(lián)素的濃度顯著低于SAP 組和健康對(duì)照組（P＜0.05）。但OMI組、SAP組與健康對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［28］。

2.4 與代謝綜合征的相關(guān)性 血清脂聯(lián)素水平與腰圍、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、血三酰甘油水平顯著負(fù)相關(guān)，與血高密度脂蛋白、膽固醇水平顯著正相關(guān)，男性組和女性組間血清脂聯(lián)素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。代謝綜合征患者及代謝綜合征高?；颊咴趧?dòng)脈粥樣硬化出現(xiàn)之前血清脂聯(lián)素水平已經(jīng)降低，并隨著代謝綜合征組分?jǐn)?shù)增加血清脂聯(lián)素水平進(jìn)一步降低［29］。

綜上所述，脂聯(lián)素在人體的生理病理中扮演著重要的角色，其重要性與特異性將不斷地得到闡釋。

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