慢性乙型肝炎低病毒血癥相關(guān)研究進(jìn)展

盛夢嬌， 劉 敏， 張玉亭， 耿嘉蔚

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，中國作為流行區(qū)之一，目前約有7 000萬～8 000萬慢性HBV感染者，更加值得注意的是，我國85 %以上的肝細(xì)胞癌是由慢性HBV感染所致，嚴(yán)重威脅國民健康。隨著國家層面的調(diào)控，藥物可及性增加，越來越多的慢性乙型肝炎（CHB）患者開始啟動抗病毒治療，然而通過臨床實踐發(fā)現(xiàn)，即使是服用一線核苷（酸）類似物（NA）抗病毒治療，仍有約20 %的患者無法實現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答，維持在低病毒血癥狀態(tài)。國內(nèi)外各大指南均把實現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答作為CHB患者治療的基本終點[1-4]，而對于低病毒血癥患者的預(yù)后以及治療方案的調(diào)整是臨床關(guān)注的熱點，多項研究表明低病毒血癥與一線NA治療下CHB相關(guān)性肝纖維化-肝硬化-肝細(xì)胞癌的風(fēng)險增加有關(guān)，而目前對于經(jīng)治后出現(xiàn)低病毒血癥的患者該如何調(diào)整治療，尚未達(dá)成共識。故此，本文擬就低病毒血癥的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床患者的管理提供參考。

1 低病毒血癥的定義

目前關(guān)于低病毒血癥的定義，尚未形成明確的共識。按魯鳳民等[5]的定義：長期接受(至少48周以上)一線NA治療(恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋）的CHB患者，采用靈敏的實時熒光PCR（qPCR）法檢測血清HBV DNA水平仍持續(xù)或間歇高于檢測下限（最低檢測限為10 IU/mL或20 IU/mL）但低于2 000 IU/mL，在排除患者依從性不佳及病毒耐藥突變后，可認(rèn)為是低病毒血癥。低病毒血癥可分為持續(xù)性和間歇性，前者需連續(xù)檢測 2 次（每次間隔3～6 個月），HBV DNA均陽性，但＜2 000 IU/mL；后者需連續(xù)檢測3次（每次間隔3～6個月），HBV DNA＜2 000 IU/mL，但間歇性地高于檢測下限。

2 低病毒血癥流行病學(xué)

近年來隨著核酸檢測方法靈敏度的不斷提高，相當(dāng)部分長期規(guī)律服用一線NA藥物經(jīng)治后認(rèn)為已實現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其實是低病毒血癥患者[6-7]。一項來自韓國的研究對894例接受恩替卡韋治療5年的CHB患者進(jìn)行了高靈敏度HBV DNA檢測（檢測下限為12 IU/mL），最終240例（26.8%）確診為低病毒血癥患者[8]。意大利的一項研究也得到了類似的結(jié)論，CHB患者經(jīng)富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋抗病毒治療2年后，仍有約20%的患者發(fā)生間歇性低病毒血癥，通過進(jìn)一步的分層分析發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽性CHB患者的低病毒血癥的發(fā)生率顯著高于HBeAg陰性CHB患者（25%對10%）[9]。日本九州大學(xué)的一項多中心、回顧性研究則對122例NA聯(lián)合（拉米夫定-阿德福韋酯44例，拉米夫定-富馬酸替諾福韋酯39例，恩替卡韋-阿德福韋酯3例，恩替卡韋-富馬酸替諾福韋酯36例）治療2年以上的CHB患者進(jìn)行總結(jié)后發(fā)現(xiàn)：低病毒血癥的發(fā)生率為7.4%[10]。以上研究提示，NA聯(lián)合治療者低病毒血癥的發(fā)生率低于NA單藥治療者，但這一推論還需要多中心、大樣本的隨機對照研究來進(jìn)一步驗證。

3 低病毒血癥預(yù)后

2020年首都醫(yī)科大學(xué)友誼醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)低病毒血癥是促進(jìn)CHB患者肝纖維化進(jìn)展的危險因素[11]。一項土耳其針對年輕（平均年齡24歲）CHB患者的研究也進(jìn)行了類似的評估發(fā)現(xiàn)，30.2%的低病毒血癥患者經(jīng)肝穿刺病理證實肝纖維化程度較完全病毒學(xué)應(yīng)答者明顯進(jìn)展，預(yù)測進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生的血清HBV DNA閾值水平為1 293 IU/mL[12]。

另外低病毒血癥也是導(dǎo)致乙型肝炎相關(guān)性肝癌（HCC）的重要危險因素。2017年韓國成均館大學(xué)開展了一項研究，對比經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療后發(fā)生低病毒血癥與完全病毒學(xué)應(yīng)答患者的HCC發(fā)生率，結(jié)果顯示：低病毒血癥的5年HCC累積發(fā)生率為14.3%，而完全病毒學(xué)應(yīng)答者的發(fā)生率僅為7.5%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015）[13]。

以上研究均表明，長期低病毒血癥狀態(tài)可導(dǎo)致CHB患者預(yù)后不佳，需要臨床高度警惕。

4 低病毒血癥發(fā)生的可能原因

在排除患者依從性不佳及病毒耐藥突變后，經(jīng)一線NA治療后仍會有約20%的患者出現(xiàn)低病毒血癥。這可能與NA抗病毒作用機制的局限性有關(guān)，眾所周知，NA是通過與細(xì)胞內(nèi)源脫氧核糖核苷三磷酸（dNTP）競爭結(jié)合抑制 P蛋白的活性來抑制子代病毒復(fù)制[14]，這就決定了NA 藥物需與胞內(nèi)不同濃度的dNTP 競爭才能有效抑制 P蛋白活性[15]。而體外實驗發(fā)現(xiàn)：由于胞內(nèi)大量dNTP的存在，NA并不能徹底抑制HBV復(fù)制[16]，這就可能導(dǎo)致低病毒血癥的發(fā)生。另外，NA不能阻止新感染肝細(xì)胞中共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的形成[17]，這為如何有效耗竭 cccDNA 池帶來了新的挑戰(zhàn)。

5 低病毒血癥患者的治療策略

2016年美國肝病研究學(xué)會（AASLD ）指南建議：低病毒血癥的CHB患者繼續(xù)原藥物單一治療[18]；隨后更新的2018年指南建議：接受一線NA單藥治療96周表現(xiàn)為持續(xù)性低病毒血癥的CHB患者，繼續(xù)單藥治療[4]；兩者均為有條件推薦，證據(jù)等級很低。

Wong等[19]的研究發(fā)現(xiàn)對于低病毒血癥患者繼續(xù)單藥治療并不能提高后續(xù)的完全病毒學(xué)應(yīng)答率。該項研究共納入了440例恩替卡韋治療1年以上的CHB患者，經(jīng)平均34個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，相較于早期（治療1年內(nèi)）實現(xiàn)完全性病毒學(xué)應(yīng)答（檢測下限為20 IU/mL）的患者（n=324例），出現(xiàn)低病毒血癥的患者（n=114例）后續(xù)發(fā)生完全病毒學(xué)應(yīng)答的概率更低（57.7%對99.1%，P＜0.001）。同時有研究發(fā)現(xiàn)，若繼續(xù)原方案治療，容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。韓國的一項研究納入102例初治和28例拉米夫定經(jīng)治的接受恩替卡韋治療1年后仍為低病毒血癥的患者，后續(xù)維持恩替卡韋治療并平均隨訪34.9個月后，兩組的恩替卡韋耐藥率分別為5.9%和21.4%（P=0.022）[20]。

同時有學(xué)者為追求完全病毒學(xué)應(yīng)答，對低病毒血癥患者采用了換藥或聯(lián)合其他NA等策略。一項回顧性隊列研究共納入68例經(jīng)恩替卡韋治療后確診為低病毒血癥的患者分為兩組，一組（25例）更換為富馬酸替諾福韋酯單藥，另一組（43例）聯(lián)合富馬酸替諾福韋酯，繼續(xù)治療1年后結(jié)果表明：無論是換用還是加用富馬酸替諾福韋酯，均提高了患者的完全病毒學(xué)應(yīng)答率（86% 和84%），兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。中國北京的一項前瞻性研究納入221例經(jīng)恩替卡韋治療48周以上仍為低病毒血癥的患者繼續(xù)恩替卡韋治療或換用富馬酸丙酚替諾福韋治療，經(jīng)傾向評分匹配后，換用富馬酸丙酚替諾福韋組（n=75例）治療24周后完全病毒學(xué)應(yīng)答率顯著高于繼續(xù)恩替卡韋（n=75例）治療（62.7%對9.3%，P＜0.001）[22]。而另一項前瞻性研究則對111例HBeAg陽性的低病毒血癥患者進(jìn)行了治療調(diào)整，分為聚乙二醇干擾素α（Peg-IFN α）+NA組（n=58例）和NA+NA組（n=52例），經(jīng)48周的治療后，Peg-IFN α+NA組的完全應(yīng)答率顯著高于NA+NA組（96.55%對67.31%）[23]。以上研究提示：對于低病毒血癥者，早期換用或聯(lián)用其他一線NA藥物或Peg-IFN α，可提高后續(xù)的完全病毒學(xué)應(yīng)答率。

6 總結(jié)與展望

持續(xù)或間歇性低病毒血癥會導(dǎo)致乙型肝炎相關(guān)性肝纖維化-肝硬化-肝癌的發(fā)生，危害重大。有研究發(fā)現(xiàn)對于應(yīng)用一線抗病毒藥物治療期間出現(xiàn)低病毒血癥的患者繼續(xù)單藥治療，并不能提高患者后續(xù)的完全病毒學(xué)應(yīng)答率，而且容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。而更換為其他一線NA、兩種NA藥物聯(lián)用、或加用Peg-IFN α，均可在一定程度上提高患者后續(xù)的完全病毒學(xué)應(yīng)答率，其具體獲益仍待進(jìn)一步研究，另外對于低病毒血癥基礎(chǔ)研究相關(guān)機制的探討，或許會為后續(xù)臨床決策提供重要依據(jù)。