播散性馬爾尼菲籃狀菌病1例

魏文婕， 龔旅游， 賀兼斌

馬爾尼菲籃狀菌病是由馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei）所致的局部或全身的機(jī)會(huì)性真菌感染性疾病，馬爾尼菲籃狀菌，即馬爾尼菲青霉菌（Penicillium marneffei），是籃狀菌屬中僅有的溫度依賴(lài)型雙相真菌[1]。馬爾尼菲籃狀菌病多見(jiàn)于艾滋?。ˋIDS）或有其他免疫缺陷的患者，但也有少數(shù)患者既往身體健康。近年來(lái)，馬爾尼菲籃狀菌病的發(fā)病率呈顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)，患者若未能得到及時(shí)有效的治療病死率極高，尤其是AIDS患者[2]，但對(duì)于既往健康患者來(lái)說(shuō)，往往更容易誤診或漏診，因此對(duì)本病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療的正確認(rèn)識(shí)極為重要。本文通過(guò)總結(jié)1例非AIDS患者播散性馬爾尼籃狀菌病并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以增強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者女，41 歲，湖南人，長(zhǎng)期居住于廣東省。因“反復(fù)發(fā)熱2個(gè)月余”，于2020年12月22日于我院感染科就診?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，最高體溫39.9℃，間斷出現(xiàn)畏寒，伴咳嗽，以干咳為主，伴頭痛、胸悶、心悸，入院半個(gè)月前出現(xiàn)右肩關(guān)節(jié)及頭部疼痛，數(shù)天前全身多處出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)，有壓痛。曾多次就診于廣東省某縣級(jí)醫(yī)院，予以抗感染及對(duì)癥治療（具體不詳），癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，遂來(lái)我院就診。既往史及個(gè)人史無(wú)特殊。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏125次/min，呼吸20次/min，血壓92/75mmHg，慢性病面容，貧血貌，營(yíng)養(yǎng)欠佳，全身可觸及多個(gè)皮下結(jié)節(jié)，四肢較顯著，質(zhì)軟，有波動(dòng)感，最大直徑1.5 cm，伴壓痛。頸軟無(wú)抵抗。雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕性啰音，無(wú)胸膜摩擦音。心率125次/min，律齊，心音正常。腹部平軟，左下腹及右上腹有壓痛，無(wú)腹肌緊張，無(wú)反跳痛，肝膽脾腎無(wú)腫大。雙下肢無(wú)浮腫。

輔助檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞 31.3×109/L，血紅蛋白70 g/L，血小板154×109/L，粒細(xì)胞群占比0.884，嗜酸粒細(xì)胞占比0.023。尿常規(guī)：白細(xì)胞、尿潛血、尿蛋白、亞硝酸鹽均陽(yáng)性。糞便常規(guī)可見(jiàn)真菌。C反應(yīng)蛋白152.3 mg/L，降鈣素原2.02 μg/L，白細(xì)胞介素 6 92.59 μg/L，紅細(xì)胞沉降率 115 mm/1 h。白蛋白 17.3 g/L，球蛋白 53.9 g/L。血漿D-二聚體 4.52 mg/L。堿性磷酸酶 226 U/L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶 56 U/L，余肝腎功能、肌酶、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）無(wú)異常。γ干擾素（IFN-γ）抗體陽(yáng)性，免疫球蛋白G 42.33 g/L，CD4計(jì)數(shù) 697/μL，補(bǔ)體C3無(wú)異常。GM試驗(yàn)0.74 μg/L，G試驗(yàn)、寄生蟲(chóng)抗體無(wú)異常。腦脊液常規(guī)、生化、三大染色、隱球菌莢膜抗原、培養(yǎng)均無(wú)異常。血培養(yǎng)未見(jiàn)異常。骨髓涂片：感染骨髓象。心臟超聲：三尖瓣重度反流，肺動(dòng)脈中度高壓，雙側(cè)胸腔積液。右肩關(guān)節(jié)正側(cè)位片：右肩關(guān)節(jié)間隙增寬，右肩胛骨骨折可疑。顱腦MRI：左側(cè)額部頭皮下結(jié)節(jié)，枕骨斜坡骨質(zhì)吸收、破壞。胸部及全腹CT：左肺下葉感染性改變，雙側(cè)胸膜增厚，心包少量積液，脾稍大。皮膚活檢：少許炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

診斷考慮①發(fā)熱查因：感染性發(fā)熱可能性大；②皮下結(jié)節(jié)及骨質(zhì)破壞查因：脂膜炎？寄生蟲(chóng)？真菌？入院后予以哌拉西林-他唑巴坦抗感染，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，仍反復(fù)發(fā)熱，且出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難。

而后皮下結(jié)節(jié)處皮膚組織培養(yǎng)（2020-12-27，2次）：馬爾尼菲籃狀菌；骨髓培養(yǎng)（2020-12-29）：馬爾尼菲籃狀菌。2020年12月27日修正診斷：①全身播散性馬爾尼菲籃狀菌??；②重癥肺炎?？紤]藥物不良反應(yīng)及患者藥物依從性等問(wèn)題，與患者及其家屬商議后，當(dāng)日開(kāi)始使用伏立康唑（首日400 mg，靜脈滴注，每12小時(shí)1次，然后改為200 mg，靜脈滴注，每12小時(shí)1次，5 d后改為200 mg，口服，每12小時(shí)1次）治療，用藥3 d后患者皮下結(jié)節(jié)基本消退，無(wú)明顯壓痛，精神、飲食、睡眠等一般情況較前明顯好轉(zhuǎn)，熱峰較前雖有所降低，但仍反復(fù)發(fā)熱，且仍存在氣促、低氧血癥等呼吸系統(tǒng)癥狀，復(fù)查胸部CT（2020-12-29）示雙肺內(nèi)病灶較22日對(duì)比明顯增多。查巨細(xì)胞病毒定量（2020-12-30） 1.65×105拷貝 /mL，血二代測(cè)序（NGS）（2020-12-30）：人巨細(xì)胞病毒（序列數(shù) 7 014）。2020年12月30日再次修正診斷：①全身播散性馬爾尼菲籃狀菌病；②巨細(xì)胞病毒肺炎。當(dāng)日加用更昔洛韋抗病毒治療，次日起，患者體溫逐漸下降，氣促逐步好轉(zhuǎn)，至2021年1月12日，患者體溫基本穩(wěn)定在正常范圍，已無(wú)氣促，并可自行下床活動(dòng)，復(fù)查胸部CT（2021-01-11）示病灶較前吸收，于1月14日辦理出院，出院醫(yī)囑：①口服伊曲康唑200 mg，每12小時(shí)1次，療程1年，根據(jù)復(fù)查情況調(diào)整藥物；②更昔洛韋0.2 g，每天1次，療程7 d。出院診斷：①全身播散性馬爾尼菲籃狀菌?。虎诰藜?xì)胞病毒肺炎；③繼發(fā)性血細(xì)胞減少；④低蛋白血癥；⑤重度貧血。隨訪(fǎng)至2021年8月20日無(wú)復(fù)發(fā)。

2 討論

馬爾尼菲籃狀菌是一種東南亞地區(qū)常見(jiàn)的真菌，它具有雙相型特征，可在25℃生長(zhǎng)出該菌的菌絲相，可見(jiàn)帚狀枝及孢子鏈，并可產(chǎn)生特異性葡萄酒紅色素，在37℃培養(yǎng)條件下，為酵母型，起初菌落呈灰白色，表面光滑，隨著菌落的增大，可見(jiàn)其變?yōu)楸馄綘睿椴灰?guī)則皺褶，但無(wú)色素產(chǎn)生，經(jīng)革蘭染色后，鏡下菌體多呈臘腸狀，中間有橫隔，而酵母型可能是這種真菌主要的致病形式，馬爾尼菲籃狀菌可分化產(chǎn)生被稱(chēng)為分生孢子的休眠孢子，這種孢子也是其致病形式之一[3]。馬爾尼菲籃狀菌感染多見(jiàn)于AIDS等免疫功能異?；颊?，近年來(lái)既往健康者感染馬爾尼菲籃狀菌的報(bào)道越來(lái)越多。

本例患者表現(xiàn)為長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)熱，伴有咳嗽及肺部影像改變，與肺部感染及肺結(jié)核等疾病難以鑒別，曾在外院長(zhǎng)時(shí)間按普通細(xì)菌肺部感染治療，無(wú)明顯療效，入我院數(shù)天前出現(xiàn)皮疹和皮下痛性結(jié)節(jié)，進(jìn)一步檢查見(jiàn)骨質(zhì)破壞及多系統(tǒng)損害，入院后予以廣譜抗生素治療數(shù)天無(wú)效，后通過(guò)皮下結(jié)節(jié)組織培養(yǎng)及骨髓培養(yǎng)而確診，經(jīng)伏立康唑治療后好轉(zhuǎn)。我們通過(guò)文獻(xiàn)檢索的73例病例中，患者的臨床表現(xiàn)亦有多樣性，所有患者全部出現(xiàn)發(fā)熱（100%），52例（71.2%）有肺部感染，出現(xiàn)咳嗽、咯痰，57例出現(xiàn)不同程度的貧血（78.0%），49例出現(xiàn)體重減輕（67.1%），54例有淋巴結(jié)腫大（74.0%），44例出現(xiàn)肝、脾腫大（60.3%），47例出現(xiàn)皮疹（64.4%），34例伴骨質(zhì)破壞（46.6%），9例出現(xiàn)中樞受累（12.3%）。馬爾尼菲籃狀菌病好發(fā)于華南及東南亞地區(qū)，國(guó)內(nèi)報(bào)道僅1例患者來(lái)自天津，1例來(lái)自江西，其余49例均來(lái)自?xún)蓮V、貴州、福建等我國(guó)南方地區(qū)（96.1%），而國(guó)外病例均來(lái)源于馬來(lái)西亞、泰國(guó)等東南亞地區(qū)[4]。本例患者長(zhǎng)期居住于廣東省，與馬爾尼菲籃狀菌流行病學(xué)特點(diǎn)相符。另外，馬爾尼菲籃狀菌的宿主為竹鼠，因此在詢(xún)問(wèn)病史時(shí)，是否有竹鼠接觸或食用史非常重要，文獻(xiàn)檢索的病例中有2例患者食用竹鼠，1例接觸竹鼠，他們?cè)诎l(fā)病前均無(wú)特殊病史，由此可見(jiàn)，竹鼠接觸史是重要的致病因素，對(duì)該疾病的早期診斷有非常大的幫助。

2011年Samson等[5]根據(jù)馬爾尼菲青霉菌的生物學(xué)特性將其更名為馬爾尼菲籃狀菌，使其從青霉菌屬（Penicilliumspp.）中獨(dú)立出來(lái)。該病雖多發(fā)生于AIDS患者，但也能發(fā)生于其他免疫缺陷及既往健康者中[6]。有研究指出[7]，在播散性馬爾尼菲籃狀菌病中，非AIDS患者比AIDS患者死亡率更高。文獻(xiàn)檢索的73例病例中，8例患者因結(jié)締組織病、神經(jīng)炎等疾病接受過(guò)激素或免疫抑制劑治療，7例有結(jié)核病史，10例有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等慢性病病史，9例有腫瘤、血液病病史，3例有肝、腎移植病史，36例患者既往身體健康；在這些既往健康患者中，3例出現(xiàn)白細(xì)胞降低，4例出現(xiàn)CD4+及CD4+/CD8+下降，而既往健康患者也需考慮免疫功能異常的問(wèn)題。IFN-γ為T(mén)細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，能促進(jìn)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）的表達(dá)及抗原提呈，并能促進(jìn) Th1 細(xì)胞而抑制 Th2 細(xì)胞的分化，參與巨噬細(xì)胞的激活，從而起到抗感染作用，而IFN-γ抗體滴度的增高會(huì)降低IFN-γ的作用，從而增加機(jī)體對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的易感性，使患者更容易被病原體感染[8-9]。37例有基礎(chǔ)疾病的患者中，有2例患者IFN-γ抗體檢測(cè)為陽(yáng)性，他們均有結(jié)核病史，而本文報(bào)道的患者既往體健，無(wú)結(jié)核病史。IFN-γ抗體陽(yáng)性比較少見(jiàn)，在臨床上易被忽視，IFN-γ抗體陽(yáng)性可能是導(dǎo)致健康人群免疫功能紊亂并增加機(jī)會(huì)性感染的重要隱藏因素，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。

在致病方面，吸入大量馬爾尼菲籃狀菌的分生孢子是造成馬爾尼菲籃狀菌感染的主要原因[3]，因此肺部感染在馬爾尼菲籃狀菌感染中極為常見(jiàn)。在檢索的73例病例中，52例有咳嗽、咯痰癥狀的患者，均有發(fā)熱，且CT均顯示嚴(yán)重的肺部侵襲，其中28例患者出現(xiàn)氣促、呼吸困難，5例出現(xiàn)咯血，甚至有1例患者死于馬爾尼菲籃狀菌感染后嚴(yán)重的氣道狹窄。由此可見(jiàn)，肺部感染在該病中尤為重要，解決肺部問(wèn)題可能是緩解患者癥狀、提高治愈率、改善預(yù)后的重點(diǎn)。另外值得注意的是，播散性馬爾尼菲籃狀菌病往往會(huì)侵犯全身多個(gè)系統(tǒng)，除肺部外，常見(jiàn)的還有皮膚、淋巴結(jié)、骨骼、中樞神經(jīng)、血液系統(tǒng)等，患者可出現(xiàn)皮疹、骨質(zhì)破壞、淋巴結(jié)及肝脾腫大、抽搐、貧血等癥狀，因此容易誤診為結(jié)核、腫瘤等疾病。在檢索的病例中，有13例（17.8%）曾被誤診為結(jié)核或腫瘤。馬爾尼菲籃狀菌的檢出是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在所有檢索病例中，肺、皮膚、骨髓、淋巴結(jié)、膿液、血液的活檢及培養(yǎng)的檢出率沒(méi)有明顯差別，不同患者的檢出部位多不相同，因此在考慮該病時(shí)，應(yīng)行多部位的活檢及培養(yǎng)。有2例患者在常規(guī)的活檢及培養(yǎng)均提示陰性后，完善血液、皮膚、骨髓的PCR及NGS檢測(cè)，并提示陽(yáng)性，其中1例患者腦脊液PCR檢測(cè)陽(yáng)性，可見(jiàn)NGS、PCR等病原體基因檢測(cè)已成為現(xiàn)階段臨床診斷感染性疾病的重要手段，為該病的確診提供了更多方法。因該病多發(fā)生于免疫功能異?；颊撸虼撕芏嗷颊咴诟腥抉R爾尼菲籃狀菌的同時(shí)，也很容易合并其他病原體感染，這大大增加了該病診斷的難度，也是誤診的重要因素之一。在所有檢索的病例中，有11例患者合并其他病原體感染，其中5例合并結(jié)核菌感染，3例合并非結(jié)核分枝桿菌感染，2例合并洋蔥伯克霍爾德菌感染，1例合并人類(lèi)皰疹病毒感染，而本院收治的病例合并有巨細(xì)胞病毒感染，在抗真菌治療有效后，患者仍有發(fā)熱，直至予以抗病毒治療后，患者體溫才恢復(fù)正常，肺部情況也明顯好轉(zhuǎn)，由此可見(jiàn)，混合感染的出現(xiàn)給該病的診斷及治療增加了難度，且對(duì)原發(fā)性疾病的判斷造成了巨大阻礙。

既往研究顯示[10]，兩性霉素B （1 mg·kg-1·d-1靜脈滴注）或兩性霉素B脂質(zhì)體（成人40 mg/d），聯(lián)合伊曲康唑（成人0.2～0.4 g/d口服）是治療本病的最佳方案，部分患者單用伏立康唑也有較好療效，而對(duì)氟康唑已耐藥。更有研究指出，對(duì)于AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌感染，不論病情輕重，均建議采用兩性霉素B（兩性霉素B脫氧膽酸鹽0.5～0.7 mg·kg-1·d-1靜脈滴注2周）誘導(dǎo)治療+伊曲康唑（200 mg，口服，每12小時(shí)1次）鞏固治療的序貫療法，10周后進(jìn)入二級(jí)預(yù)防，即口服伊曲康唑200 mg/d[11]。不能耐受兩性霉素B的患者推薦使用伏立康唑替代（第1天6 mg/kg，靜脈滴注，每12小時(shí)1次，然后改為4 mg/kg，靜脈滴注，每12小時(shí)1次，至少3 d，隨后改為200 mg，口服，每12小時(shí)1次；或首日400 mg，口服，每12小時(shí)1次，然后200 mg，口服，每12小時(shí)1次，誘導(dǎo)治療2周后進(jìn)入鞏固治療）[12]，對(duì)非AIDS患者也可參考這一治療方案。73例患者中共有21例使用兩性霉素B聯(lián)用伊曲康唑，其中18例好轉(zhuǎn)，3例惡化，1例出現(xiàn)腎功能損害，1例因氣道狹窄死亡。20例單用兩性霉素B，3例死亡，余好轉(zhuǎn)患者中有13例出院后繼續(xù)口服伊曲康唑，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。2例使用兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑的患者均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但6例單用伏立康唑的患者中2例死亡。兩性霉素B雖然為該病的首選藥物，但其有骨髓抑制、腎功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)，而伏立康唑?qū)撬璧囊种啤⒏文I功能的損害較低。既往研究也發(fā)現(xiàn)，伏立康唑?qū)Σド⑿择R爾尼菲籃狀菌具有更好的療效及安全性[13]。本例患者雖無(wú)肝腎功能損害，但存在中度貧血、低蛋白血癥、尿蛋白增高、骨質(zhì)破壞等多系統(tǒng)損害，考慮兩性霉素B不良反應(yīng)相對(duì)較重，與患者及其家屬商議后最終予以伏立康唑治療，且治療效果明顯，使用后患者皮疹明顯改善，這為播散性馬爾尼菲籃狀菌病的治療方案提供了新的臨床依據(jù)。

隨著AIDS患者增多、人口流動(dòng)性增大及激素、免疫抑制劑的大量使用，馬爾尼菲籃狀菌病的發(fā)病率逐年增高，而其非特異性的臨床表現(xiàn)及合并其他病原體的感染大大增加了臨床診斷的難度，通過(guò)對(duì)本次病例及既往文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)，總結(jié)如下：①播散性馬爾尼菲籃狀菌病多發(fā)生于華南及東南亞地區(qū)，該菌以竹鼠為宿主，常見(jiàn)于AIDS、腫瘤等免疫缺陷患者，少見(jiàn)于健康人群，而IFN-γ抗體陽(yáng)性所致的免疫缺陷患者往往容易被忽視；②患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、肺部感染、骨質(zhì)破壞、貧血等多系統(tǒng)損害，但缺乏特異性，易誤診為腫瘤或結(jié)核，馬爾尼菲籃狀菌的檢出是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別的關(guān)鍵；③考慮該病時(shí)應(yīng)行多個(gè)部位的活檢及培養(yǎng)，在常規(guī)培養(yǎng)及活檢無(wú)有效發(fā)現(xiàn)時(shí)，NGS及PCR檢測(cè)可能成為診斷突破口；④馬爾尼菲籃狀菌感染患者常合并其他病原體感染，這增加了診斷及治療的難度，而合并不同感染后的具體治療方案還需進(jìn)一步研究；⑤治療由兩性霉素B聯(lián)合伊曲康唑?yàn)樽罴阎委煼桨?，單用伏立康唑、伊曲康唑等治療方案也可?jiàn)一定的療效，但病例較少，還需進(jìn)一步補(bǔ)充與研究?？傮w來(lái)說(shuō)，對(duì)于有華南及東南亞地區(qū)生活史或竹鼠接觸史的患者，若出現(xiàn)全身多系統(tǒng)受累，在排除結(jié)核、腫瘤后，應(yīng)考慮播散性馬爾尼菲籃狀菌病，并及時(shí)完善病原學(xué)檢查，以便早診斷、早治療，提高治愈率，改善患者預(yù)后。