聶青和：慢性乙肝低病毒血癥

本刊記者：陳詞

記者：聶教授您好！今天請您給大家介紹一下慢性乙肝的低病毒血癥？

聶青和教授：低病毒血癥（LLV）這一概念來自艾滋病研究領(lǐng)域，指的是抗病毒治療過程中患者體內(nèi)病毒數(shù)量持續(xù)維持在較低水平，但不完全消失。慢性乙肝也存在低病毒血癥這一現(xiàn)象，現(xiàn)在一般認(rèn)為慢性乙肝的低病毒血癥，指的是血漿中乙肝病毒（HBV）持續(xù)存在或偶爾可測到，但HBV DNA載量檢測低于2000 IU/ml。換句話說，普通的PCR技術(shù)檢測不出來，而靈敏度高的PCR技術(shù)（高敏PCR）仍可以檢測出病毒核酸。

記者：低病毒血癥在慢性乙肝患者中常見嗎？

聶青和教授：乙肝低病毒血癥目前還是一個(gè)比較新的研究課題，具體的發(fā)生率并不清楚，但從乙肝治療相關(guān)的臨床研究披露的數(shù)據(jù)推測，低病毒血癥在慢性乙肝患者中比較常見。

重慶醫(yī)科大學(xué)主導(dǎo)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，乙肝患者接受替諾福韋或恩替卡韋治療大約3年后，分別有91.7%（144/157）和86.7%（137/158）的患者乙肝病毒轉(zhuǎn)陰（＜20 IU/mL）。北京大學(xué)人民醫(yī)院開展的臨床研究中，乙肝患者接受恩替卡韋治療5年，94.4%（220/233）的患者病毒轉(zhuǎn)陰（＜20 IU/mL）。據(jù)此推測，規(guī)范抗病毒治療較長時(shí)間（3～5年）后，仍有約5%～10%的乙肝患者病毒未轉(zhuǎn)陰，不排除其中相當(dāng)比例的低病毒血癥存在。

另外，國外的兩項(xiàng)關(guān)于替諾福韋和丙酚替諾福韋治療乙肝的臨床試驗(yàn)，觀察2年后發(fā)現(xiàn)，至少有3.9%的慢性乙肝患者存在低病毒血癥。日本學(xué)者的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，臨床上慢性乙肝患者接受恩替卡韋單藥或兩種藥物聯(lián)合治療2年及以上者，分別有19.9%（38/191）和7.4%（9/122）出現(xiàn)低病毒血癥。

可見，低病毒血癥在乙肝治療過程中并不算罕見。根據(jù)目前有限的數(shù)據(jù)估計(jì)，雖然發(fā)生的概率不高，但我國慢性乙肝患者人數(shù)眾多，總的低病毒血癥人群規(guī)模可能十分龐大，其臨床意義不容忽視。當(dāng)然，低病毒血癥的準(zhǔn)確發(fā)生率還需要大規(guī)模、規(guī)范的流行病學(xué)調(diào)查才能闡明。

記者：低病毒血癥對慢性乙肝患者有什么影響？

聶青和教授：根據(jù)現(xiàn)有的相關(guān)研究推測，低病毒血癥可能引起乙肝患者的肝炎再次活動(dòng)；促進(jìn)乙肝患者肝纖維化、肝硬化病程的進(jìn)展；增加肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，不利于肝癌患者的存活；且與乙肝病毒耐藥性有一定關(guān)聯(lián)。

肝炎持續(xù)、反復(fù)活動(dòng)是慢性乙肝患者發(fā)生肝纖維化、肝硬化、肝癌的主要病理基礎(chǔ)，乙肝治療的一個(gè)重要目的就是阻止肝炎活動(dòng)。近期有研究者發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為低病毒血癥者的非活動(dòng)性慢性乙肝患者，在未經(jīng)治療的情況下，約有10%發(fā)生活動(dòng)性肝炎。因此，持續(xù)存在的低病毒血癥可能在一定情況下引起活動(dòng)性肝炎，需要引起患者和臨床醫(yī)生的注意。

現(xiàn)代研究已經(jīng)證實(shí)，慢性乙肝病毒感染可引起肝纖維化和肝硬化，世界上約30%以上的肝硬化與乙肝病毒有關(guān)。乙肝病毒含量越高，患者的肝纖維化發(fā)展越快，發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)越大、速度越快。但近期的一些研究者發(fā)現(xiàn)，低病毒血癥患者中有30%左右存在顯著的肝臟炎癥病變和肝纖維化，進(jìn)行抗病毒治療時(shí)表現(xiàn)為低病毒血癥的患者，肝纖維化可繼續(xù)進(jìn)展。據(jù)此推測，低病毒血癥可能持續(xù)促進(jìn)肝纖維化發(fā)展，患者發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)不可小覷。

肝硬化是肝癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，高載量的乙肝病毒是肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近幾年有研究者發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋治療過程中，與病毒轉(zhuǎn)陰的患者相比，低病毒血癥可增加肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在伴有肝硬化的患者中；與持續(xù)病毒陰性的患者相比，發(fā)生低病毒血癥的肝癌患者，5年生存率相對更低。

另外，低病毒血癥與乙肝病毒耐藥的關(guān)系，也是臨床研究的重要課題。目前有小樣本研究證實(shí)，應(yīng)用拉米夫定治療的患者，即使病毒含量極低，也有較高比例患者體內(nèi)的病毒發(fā)生耐藥突變。不過，低病毒血癥與乙肝病毒耐藥發(fā)生的確切關(guān)系，是否與治療藥物種類有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

記者：面對慢性乙肝低病毒血癥，患者應(yīng)該怎么做？

聶青和教授：基于現(xiàn)有的研究證據(jù)，低病毒血癥并不少見，對慢性乙肝患者的病情有廣泛的促進(jìn)作用，患者應(yīng)予以重視，具體做法是“早發(fā)現(xiàn)，早處理”。

“早發(fā)現(xiàn)”有賴于定期的病毒學(xué)檢查。未治療和治療中的乙肝患者，應(yīng)每3～6個(gè)月進(jìn)行1次病毒量檢測和其他相關(guān)檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)低病毒血癥。應(yīng)當(dāng)注意的是，低病毒血癥患者的病毒載量通常很低，患者病毒量較低或懷疑有低病毒血癥時(shí)，應(yīng)選擇靈敏度高的PCR技術(shù)檢測乙肝病毒HBV DNA。

“早處理”指的是乙肝治療過程中低病毒血癥持續(xù)較長時(shí)間時(shí)，應(yīng)及時(shí)分析原因，酌情進(jìn)行病毒耐藥性檢測，或換用更高效、不易耐藥的抗病毒治療方案。

記者：您剛才提到了，患者應(yīng)選擇靈敏度高的PCR技術(shù)檢測病毒核酸，為什么？

聶青和教授：慢性乙肝低病毒血癥（LLV）的定義涉及HBV DNA的定量檢測，因此檢測方法及計(jì)量單位應(yīng)當(dāng)力求規(guī)范、統(tǒng)一，以利于不同實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果之間進(jìn)行比較。HBV DNA定量檢測方法較多，如實(shí)時(shí)定量PCR法、分枝鏈DNA法、捕獲雜交法、液相雜交法和分子信標(biāo)法等，檢測結(jié)果多以拷貝/mL為計(jì)量單位。目前HBV DNA定量檢測多用實(shí)時(shí)定量PCR-熒光探針的方法，所用商品化試劑測得的結(jié)果通常以IU/mL標(biāo)示，單位換算關(guān)系為1 IU/mL≈5拷貝/mL，具體換算系數(shù)要參考試劑使用說明書。一般醫(yī)院檢驗(yàn)科、傳染病科實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測HBV DNA應(yīng)用普通的PCR方法，通常檢測下限多為低于2000 IU/mL，而靈敏度高的PCR技術(shù)（高敏PCR）檢測乙肝病毒HBV DNA的下限為低于20 IU/mL，一些大型醫(yī)院檢測低于10 IU/mL。由于不同實(shí)驗(yàn)室檢測HBV DNA靈敏度有所不同，為更準(zhǔn)確地確定LLV，應(yīng)盡可能選用檢測下限最低的實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果。

記者：關(guān)于慢性乙肝低病毒血癥仍有很多工作，請談?wù)勀目捶ǎ?/p>

聶青和教授：目前，一線強(qiáng)效、低耐藥抗病毒藥物恩替卡韋、替諾福韋、TAF臨床應(yīng)用日漸廣泛，持續(xù)病毒應(yīng)答率顯著改善。但臨床上低病毒血癥問題逐漸凸顯，需要引起臨床醫(yī)生足夠重視。然而，目前低病毒血癥相關(guān)研究較少，其臨床過程及分子機(jī)制尚待進(jìn)一步闡釋。綜合現(xiàn)有資料分析，其低病毒血癥亟待解決的問題有以下幾個(gè)：（1）低病毒血癥的概念需要進(jìn)一步澄清，方便臨床管理和研究；（2）調(diào)查清楚低病毒血癥在未治和經(jīng)治患者中的發(fā)生率；（3）進(jìn)一步研究低病毒血癥的臨床危害，比如，是否誘導(dǎo)耐藥？是否促進(jìn)肝炎活動(dòng)、肝纖維化進(jìn)展和肝癌發(fā)生？是否不利于乙肝患者遠(yuǎn)期生存？（4）針對低病毒血癥，如何制定更合理的抗病毒初治方案和挽救治療方案？

“路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。”慢性乙肝治療的道路還很漫長，可謂任重道遠(yuǎn)……。