從傳播型急性病毒血癥的角度思考新型冠狀病毒診療方案

王智達 張玉華

【摘要】：新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），高傳染性，發(fā)病迅速，所有人群易感，目前已席卷全球，不完全統(tǒng)計，全球累計確診例數(shù)破千萬，死亡例數(shù)超50萬。早期以發(fā)熱、干咳、乏力為主要癥狀，少數(shù)病例很快出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。目前本病無特效藥，以在不同的病程階段使用不同的氧療方法為主要干預(yù)方式。隨著對疾病臨床特征、病理改變的深入了解和診療經(jīng)驗的積累，為進一步提高治愈率，降低死亡率，結(jié)合收治新型冠狀病毒感染病例經(jīng)驗，本文將以“病毒血癥”的角度看待新型冠狀病毒致病過程，并提供診療建議，希望由此拓展臨床思路，供相關(guān)工作者參考。

【關(guān)鍵詞】 新型冠狀病毒;病毒血癥;診療;方案

Abstract Novel coronavirus （COVID-19） is highly contagious with rapid onset， and all populations are susceptible. Generally， COVID-19 patients exhibit symptoms of fever， dry cough， and fatigue in the early stage. A few cases developed severe complications that led to death. At present， there is no specific medicine for COVID-19， and the varied oxygen therapy at different stages remains as the primary intervention of this disease. With an in-depth understanding of the clinical characteristics and pathological changes of the disease， this paper will analyze its pathogenic process from the perspective of “viremia”. It also provides insights into the treatment experience to offer novel clinical ideas for the medical staff to further improve the cure rate and reduce the mortality rate.

Keywords COVID-19; viremia; diagnosis and treatment; plan

1 病毒血癥的概念

什么叫病毒血癥，簡單說病毒在機體內(nèi)局部繁殖后浸人血循環(huán)中稱病毒血癥，大多數(shù)病毒感染可發(fā)生病毒血癥，病毒從血循環(huán)向全身擴散最后可侵犯一定的組織器官 （ 靶器官 ），在其中繁殖而引起病理改變，從而產(chǎn)生疾病。產(chǎn)生病毒血癥的當(dāng)時不一定有癥狀。當(dāng)病毒在靶細胞繁殖時才出現(xiàn)明顯癥狀，例如天花等出疹病毒的靶器官為皮膚，乙型腦炎和某些引起腦膜炎的病毒的靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生病毒血癥后，是否引起嚴重后果，視病毒的毒力以及有否侵犯致命器官而定[1]。

現(xiàn)在我們已經(jīng)知道，本次新型冠狀病毒通過特異性受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin i converting enzyme 2，ACE2）進入人體[2]。有研究對ACE2在人體器官組織中，如上呼吸道粘膜、肺、胃腸、皮膚、淋巴結(jié)、骨髓、肝脾腎、腦中的表達水平進行檢測，結(jié)果明確指出ACE2在肺部組織和小腸組織表達最豐富以及ACE2在幾乎所有器官的內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞上的表達也很豐富[3]，因此，新型冠狀病毒進入血液循環(huán)就很容易在體內(nèi)播散。在臨床工作中我們也發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒一個特征就是攻擊的靶器官是對ACE2有表達器官，其中肺臟屬于致命器官，但攻擊的靶細胞卻是表達ACE2的所有細胞，其中以組織器官上皮細胞為主，尤其是血管內(nèi)皮細胞相關(guān)性明顯，少見對其它實質(zhì)細胞的損壞，這就不可避免的導(dǎo)致血管通透性的改變，并對微循環(huán)及凝血功能產(chǎn)生影響。同時實驗室檢查提示新型冠狀病毒致病過程中，會造成免疫損害，并激發(fā)炎癥反應(yīng)，后期還可形成多器官功能障礙綜合征（MODS）。而最常見的致死原因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），可能只是MODS在肺部的表現(xiàn)而已。

2 病原學(xué)及流行病學(xué)特點

新型冠狀病毒屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60-140nm。體外分離培養(yǎng)時，新型冠狀病毒96小時左右即可在人呼吸道上皮細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)[4]。目前所見主要傳染源是病毒感染者，傳播途徑主要包括呼吸道飛沫及密切接觸[4]。

3 病理改變

根據(jù)目前尸檢公報及相關(guān)病理文獻，新型冠狀病毒導(dǎo)致的病理改變具有系統(tǒng)性、復(fù)雜型。

3.1肺臟

肺臟整體呈不同程度的實變[4]。肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出及透明膜形成;Ⅱ型肺泡上皮細胞增生顯著伴部分脫落;肺泡隔充血、水腫;肺內(nèi)支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內(nèi)可見黏液及黏液栓形成[4]。電鏡下支氣管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮細胞胞質(zhì)內(nèi)可見新型冠狀病毒顆粒?？梢娦滦凸跔畈《驹诜尾康墓糁饕w現(xiàn)在支氣管黏膜上皮細胞以及Ⅱ型肺泡上皮細胞，導(dǎo)致它們不同程度的增生、分泌以及脫落，并產(chǎn)生黏液等病理產(chǎn)物以及小氣道廣泛阻塞，肺泡去功能化。除此之外，病理還可見肺部血管血栓（混合血栓和透明血栓）形成、血栓栓塞，肺組織可見灶性出血、壞死，可出現(xiàn)出血性梗死。肺間質(zhì)纖維化發(fā)生較早[4]，臨床影像檢查可見范圍廣。提示肺部存在明顯的微循環(huán)障礙、凝血功能紊亂、血管壁通透性增加及滲出增多。而上述一系列變化，直接導(dǎo)致氣-血屏障功能障礙，血液循環(huán)、攜氧能力下降，從而造成機體缺氧不可避免。ACE2在急性肺損傷時對肺臟是有保護性作用的[5]，不排除新型冠狀病毒對ACE2的占用，使其也失去保護性作用。

3.2脾臟、淋巴結(jié)和骨髓

脾臟明顯縮小，可見灶性血性和貧血性梗死，脾臟和淋巴結(jié)淋巴細胞數(shù)量減少、變性、壞死[4]。骨髓三系細胞數(shù)量減少[4]。由此可知免疫及造血器官受損。目前解剖及病理可見，除表達ACE2的各種組織器官上皮細胞普遍受到攻擊，引起相應(yīng)的病理改變以外，只有血細胞受到明顯影響。外周血流式細胞學(xué)檢測顯示，外周血CD4+和CD8+細胞數(shù)量大大減少，而它們的狀態(tài)卻被過度激活，可以部分解釋為什么患者產(chǎn)生嚴重的免疫損害[6]。也表明，在一部分人群中，不能形成有效的抗體。這也是新型冠狀病毒的另一個特征，在Ⅰ型干擾素和3型干擾素水平低的同時，趨化因子和IL-6高表達，使得宿主的先天抗病毒免疫能力降低，但同時促進了大量的炎性細胞因子產(chǎn)生[7]。提示免疫功能受限的老年人患病后更加嚴重，而年輕人會表現(xiàn)出無癥狀的感染[8]。在臨床工作中，我們還發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒患者存在一定比例的貧血情況，并與病情輕重呈正相關(guān)。

3.3心臟和血管

心肌細胞可見變性、小灶性壞死，間質(zhì)水腫，少數(shù)單核細胞、淋巴細胞和（或）中性粒細胞浸潤[4]。全身多部位可見血管內(nèi)膜炎、血栓形成、貧血性梗死（脾、腎、心等）和出血性梗死（肺、肝等）[4]。可知心血管系統(tǒng)中，受到影響的靶細胞，依然是以ACE2的表達為準，主要集中于血管內(nèi)皮細胞，病理形式為內(nèi)皮細胞炎性損傷，微循環(huán)障礙，凝血功能紊亂等，病變范圍廣泛。而且治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）重度以及危重患者最難克服的障礙就是恢復(fù)其血管內(nèi)皮細胞功能[9]。

3.4其他器官

肝臟體積增大，色暗紅，肝細胞變性及小灶性壞死;肝血竇充血，微血栓形成;膽囊多呈高度充盈，黏膜上皮脫落[4]。腎小球充血，球囊內(nèi)見蛋白性滲出物;腎小管上皮變性、脫落;間質(zhì)充血，少量炎性細胞浸潤和纖維增生[4]。腎上腺可見皮質(zhì)細胞變性，灶性出血及壞死[4]。食管及胃腸管黏膜上皮均不同程度變性及壞死、脫落。腦組織充血、水腫，部分神經(jīng)元變性、缺血性改變及脫落，少數(shù)病例見噬節(jié)現(xiàn)象、血管周隙炎細胞浸潤和灶性腦梗死;少數(shù)病例見腦疝。可見新型冠狀病毒的直接攻擊均集中于表達ACE2的組織器官上皮細胞，對其它實質(zhì)細胞影響甚微，卻造成了廣泛的、明顯的細胞損傷、微循環(huán)障礙、凝血功能紊亂，這個過程中不可避免再次刺激炎性因子的釋放，并進一步損傷血管內(nèi)皮細胞，形成惡性循環(huán)，逐步導(dǎo)致機體各種屏障功能，如氣-血屏障、腸屏障、血腦屏障功能障礙或喪失，也成為形成發(fā)生MODS的病理基礎(chǔ)。

4 臨床特點

4.1臨床表現(xiàn)

基于流行病學(xué)調(diào)查，潛伏期1-14天，多為3-7天，符合急性病毒感染的一般規(guī)律。以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀。按照病毒血癥的角度，上述癥狀尚處于病毒感染的感染期及播散期，此時病變部位固定，癥狀單純且輕，或夾雜部分貧血癥狀。重癥患者多在發(fā)病一周后出現(xiàn)呼吸困難/或頑固性低氧血癥，嚴重者可快速進展為ARDS、膿毒性休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出現(xiàn)凝血功能障礙及MODS等[4]。提示新型冠狀病毒進入靶細胞及靶器官，并大量增殖。

4.1.1

感染新型冠狀病毒的孕產(chǎn)婦臨床過程與同齡患者相近[4]。部分兒童及新生兒病例癥狀可不典型，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或僅表現(xiàn)為精神弱、呼吸急促[4]。老年人和有慢性基礎(chǔ)病者預(yù)后較差。從年齡相關(guān)、體質(zhì)相關(guān)的因素來看，孕婦、新生兒及兒童的發(fā)病率、病重率都要相對低很多，而上述人群的不同之處，就在于擁有更加活躍的造血能力。而老年人的造血能力、免疫力相對最低，慢性病患者免疫力或者血管狀態(tài)最差。這種天然的群體差異，具有最好的指向性，所以提示改善血細胞異常至關(guān)重要，如提高免疫力、糾正貧血等。

4.2實驗室檢查

4.2.1一般檢查

發(fā)病早期外周血白細胞總數(shù)正常或減少，可見淋巴細胞計數(shù)減少，嚴重者淋巴細胞進行性減少[4]。提示免疫損害在病情進展時會持續(xù)存在。部分患者可出現(xiàn)酶學(xué)變化，肝酶、肌酸激酶和肌紅蛋白增高特異性不高，乳酸脫氫酶（LDH）在新型冠狀病毒致病過程中增高的意義，更多是與貧血相關(guān);部分危重者可見肌鈣蛋白增高[4]，可能提示心肌細胞損傷，但損傷原因目前無法明確，可能是持續(xù)低血氧所致。多數(shù)患者C反應(yīng)蛋白（CRP）和血沉升高，CRP作為急性蛋白，其本身直接參與炎癥反應(yīng)，是一種非特異性炎癥標志物，同時CRP升高、貧血、炎癥、組織損傷及壞死，均可導(dǎo)致血沉升高，無指向性。因自身免疫、過敏和病毒感染時前降鈣素不會升高，用于新型冠狀病毒致病過程鑒別診斷具有顯著意義;部分病例可見血乳酸增高，乳酸本身是細胞發(fā)生無氧代謝的臨時產(chǎn)物，乳酸水平升高主要是由血氧匱乏和無氧代謝的增加引起，它反映組織缺氧的水平。同時乳酸過多將使體液呈酸性，直接影響細胞順利吸收營養(yǎng)和氧氣，減弱細胞的正常功能。血乳酸含量與各器官組織的灌注狀態(tài)及細胞能量代謝情況相關(guān)，能較準確的反映患者病情情況，與預(yù)后直接相關(guān)[10-11]。嚴重者血漿D-二聚體（D-Dmer）升高[4]，提示凝血功能紊亂，出現(xiàn)高凝狀態(tài)或彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。重型、危重型患者常有炎癥因子持續(xù)升高，為提示可能正在發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）或MODS提供了依據(jù)。因炎癥因子中白細胞介素-6（IL-6）是誘發(fā)“炎癥風(fēng)暴”的重要通路之一。

4.2.2病原學(xué)及血清學(xué)檢查

目前采用RT-PCR或（和）NGS方法在鼻咽、口咽拭子標本檢測新型冠狀病毒核酸，仍是最常用的篩查方法，但根據(jù)尸檢結(jié)果來看，部分病例死亡前新型冠狀病毒核酸檢測已經(jīng)轉(zhuǎn)陰，但其內(nèi)部器官仍可檢出該病毒核酸，提示單純以咽拭子取樣進行核酸檢測，作為出院指標或臨床治愈評價指標存在不確定性。建議臨床普及新型冠狀病毒特異性IgM、IgG抗體血清學(xué)檢查。

4.3胸部影像學(xué)

早期表現(xiàn)為多發(fā)小斑片影及間質(zhì)改變，逐漸發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃影及浸潤影，嚴重者可出現(xiàn)肺實變，同時影像學(xué)表現(xiàn)出肺部病變均從肺外帶向支氣管、肺門方向進展，亦說明病變的主要病理變化由遠端肺泡層面開始。尸檢提示新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）為主要引起深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應(yīng)[12]，與影像學(xué)變化一致。

5 診斷標準

5.1疑似病例

在目前形式下，進行充分的流行病學(xué)史調(diào)查，及時的新型冠狀病毒核酸和特異性抗體檢查，不難排除疑似病例。

5.2確診病例

疑似病例同時具備以下病原學(xué)或血清學(xué)證據(jù)之一者：

①新型冠狀病毒核酸陽性;

②病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源;

③血清新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG抗體陽性;血清新型冠狀病毒特異性IgG抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復(fù)期較急性期4倍及以上升高。

6 臨床分型及治療原則

可考慮按照傳播型急性病毒血癥的致病過程進行臨床分型：感染期，播散期，增殖期，重癥及危重期，恢復(fù)期。

6.1 感染期

①無癥狀或臨床癥狀輕微;②影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn);③實驗室檢查無明顯異常。④治療原則：保證休息，充足睡眠，保暖，適度鍛煉，禁食生冷。

6.2播散期及增殖期

①無癥狀或有明確發(fā)熱、干咳、胸悶、乏力、肌痛、腹瀉等癥狀;②影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn);③實驗室檢查可見CRP、LDH、D-Dmer升高，外周血白細胞正?；驕p少，淋巴細胞計數(shù)減少，貧血。④治療原則：保證休息，充足睡眠，保暖，酌情適度鍛煉，禁食生冷;根據(jù)年齡及基礎(chǔ)病情況，給予吸氧、提高免疫力、糾正貧血、保證營養(yǎng)、改善微循環(huán)、抗凝和（或）抗血小板治療（比如小劑量肝素及阿司匹林），對癥及支持治療，完善其他相關(guān)檢查。

6.3 重癥及危重期

①重癥[4]期：出現(xiàn)氣促，RR≥30次/分;靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%;動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg（1mmHg=0.133kPa）;②影像學(xué)可見明顯肺炎表現(xiàn)或24-48小時內(nèi)病灶存在明顯進展;③實驗室檢查提示外周血淋巴細胞進行性下降，持續(xù)貧血，外周血炎癥因子如IL-6、CRP進行性上升，乳酸進行性升高。④危重[4]期：出現(xiàn)呼吸衰竭，需要機械通氣;出現(xiàn)休克;合并其他器官功能衰竭。⑤治療原則：保證休息，充足睡眠，保暖，禁食生冷;根據(jù)年齡及基礎(chǔ)病情況，給予氧療、提高免疫力、糾正貧血、保證營養(yǎng)及熱量、補充多元維生素、改善微循環(huán)、抗凝和（或）抗血小板、保護血管內(nèi)皮（使用血管活性藥物），以及相應(yīng)的抗炎等對癥及支持治療，完善其他相關(guān)檢查;危重期患者應(yīng)盡早收入ICU，并積極防治并發(fā)癥，預(yù)防繼發(fā)感染，及時進行器官功能支持。

6.4 恢復(fù)期

①生命體征穩(wěn)定;發(fā)熱等不適癥狀緩解>3天;②影像學(xué)顯示肺部病變改善;③實驗室相關(guān)檢查趨于正常。④治療原則：保證休息，充足睡眠，保暖，適度鍛煉，禁食生冷;根據(jù)年齡及基礎(chǔ)病情況，酌情調(diào)整用藥。

7討論

通過上述內(nèi)容分析，新型冠狀病毒發(fā)動一場針對人類免疫系統(tǒng)的戰(zhàn)爭，通過感染特異性受體ACE2進入人體，在血液中迅速播散，形成“毒血癥”，損害人體免疫、造血功能并誘導(dǎo)炎性因子過度釋放和激活的同時，“攻擊”幾乎所有組織器官的上皮細胞，與此同時造成微循環(huán)功能障礙、凝血功能紊亂，血液循環(huán)、攜氧能力下降，各種屏障功能喪失作用，組織缺血缺氧，最終將導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境破壞及其它實質(zhì)細胞代謝障礙，表現(xiàn)出嚴重并發(fā)癥如ARDS及SIRS（或）MODS導(dǎo)致死亡。所以，在目前無特效藥的情況下，臨床治療的重點應(yīng)放在通過現(xiàn)有藥物干預(yù)病理過程，如提高免疫力、糾正貧血、改善微循環(huán)、抗凝和（或）抗血小板、保護血管內(nèi)皮、適當(dāng)抗炎等治療方法上，盡最大可能延緩和阻斷嚴重并發(fā)癥為治療目的，為人體免疫系統(tǒng)恢復(fù)爭取足夠的時間。而且上述干預(yù)方式應(yīng)該盡早介入病程，甚至是全程干預(yù)，這樣做不僅會有效降低醫(yī)療成本，也為開放式治療提供可行性參考。每一項干預(yù)方式在不同個體中都可能產(chǎn)生意想不到的臨床效果。當(dāng)然在多種方式聯(lián)合干預(yù)的同時，也應(yīng)該開發(fā)針對性較強的方法，如針對炎癥因子過度釋放和激活而導(dǎo)致“炎癥風(fēng)暴”的過程，已有相關(guān)的研究及臨床實踐，并取得可觀效果，因“炎癥風(fēng)暴”目前被認為是導(dǎo)致新型冠狀病毒致病時病情進展和突然加重的直接因素，而其中IL-6是“炎癥風(fēng)暴”級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵因子之一，在本病中也表現(xiàn)出活躍性，因此有團隊在對重癥及危重期患者使用托珠單抗阻斷IL-6信號通路的治療中，已證明是有效方法之一，并將相關(guān)成果發(fā)表于《美國科學(xué)院院報》。疫苗可能是對抗新型冠狀病毒的終極手段，也有相關(guān)科研機構(gòu)及團隊在努力研制，目前已知的中國工程院院士陳薇團隊，利用腺病毒Ad5為載體的新型冠狀病毒疫苗，在Ⅰ期臨床實驗中取得令人可喜的結(jié)果，顯示出了免疫原性和人體耐受性，相關(guān)內(nèi)容已發(fā)表于《柳葉刀》。綜上關(guān)于新型冠狀病毒致病性，完全可以從“病毒血癥”的角度剖析其過程，并通過不同的環(huán)節(jié)或節(jié)點，制定相關(guān)的、合理的、可操作性的、有針對性的綜合診療方案，以爭取更加積極可行的群體治療效果。

參考文獻

[1]許兆祥.什么叫病毒血癥？[J].赤腳醫(yī)生雜志，1978（03）：7.

[2]Gu J，Korteweg C. Pathology and pathogenesis of se?vere acute respiratory syndrome[J].AmJ Pathol，2007，170（4）：1136-1147.

[3]Hamming I ， Timens W ， Bulthuis M L C ， et al. Tissue distribution of ACE2 protein， the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis[J]. The Journal of Pathology， 2004， 203（2）：631-637.

[4]國家衛(wèi)生健康委辦公室，國家中醫(yī)藥管理局辦公室.新冠肺炎診療方案（試行第七版）[EB/OL].2020-03-03.[2020-05-18].http：//www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml.

[5]袁震， 申捷. 腎素-血管緊張素系統(tǒng)RAS在急性肺臟損傷中的作用[C]// 亞太醫(yī)學(xué)毒理學(xué)大會暨全國中毒控制與救治論壇. 0.

[6]中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院新型冠狀病毒肺炎救治工作組.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治重癥新型冠狀病毒肺炎推薦方案（1版）[J].中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2020，41（02）：161-173.

[7]https：//www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00985.pdf.

[8]https：//mp.weixin.qq.com/s？__biz=MzA4MjA2MDI5OQ==&mid=2659489761&idx=1&sn=8018d6319b714466059fc2c085172bed&chksm=84fb4285b38ccb93765bef02215a3dbe702b1a616011c4388cbf5b745d148412be8ffd679789&scene=4#wechat_redirect.

[9]譚婉瑩，皮強中，譚正懷.防治新型冠狀病毒肺炎中藥藥效學(xué)評價策略[J].中藥藥理與臨床，2020，36（01）：36-41.

[10]Arnold RC， Shapiro NI， Jones AE， et al.Multicenter study of early lactate clearance as a determinant of survival in patients with presumed sepsis [J].Shock，2009， 32 （1）： 35-39.

[11]Jones AE， Shapiro NI， Trzeciak S， et al.Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy： a randomized clinical trial [J].JAMA， 2010， 303 （8）： 739-746.

[12]劉茜，王榮帥，屈國強，等.新型冠狀病毒肺炎死亡尸體系統(tǒng)解剖大體觀察報告[J]? 法醫(yī)學(xué)雜志， 2020，36（1）： 21-23.