膽鹽脂質體提高藥物溶解度的研究進展

王亞男

摘? 要：對于水中難溶的藥物，目前上市的劑型也大多使用油溶性輔料增溶，主要為丙二醇、吐溫-80等增溶劑，藥用安全性也有待改善。另外從生理學的角度考慮，卵磷脂還有膽鹽占據了人體膽液主體的大部分，并且這兩個組成成分存在于膽汁中的主要形態(tài)就是當下研究的新劑型——膽鹽脂質體。該文對膽鹽脂質體的定義、磷脂膽鹽組成、特點、提高難溶性藥物溶解度機理及主要研究現狀等進行綜述，目的是為尋求提高難溶性藥物溶解度有效載體提供理論依據。

關鍵詞：磷脂? 膽鹽? 脂質體? 難溶性藥物? 溶解度

中圖分類號：R944 ? ?文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2019）08（b）-0248-02

目前為止，中國藥典收錄的化學藥物里面大概有接近1/3的藥物是難溶性的，而且，仍在繼續(xù)研究的化學藥物里面也有很大一部分是屬于難溶性范疇。這一類藥物由于其溶解度都很低從而也導致了其生物利用度在很大程度上大打折扣，從而限制了這一類難溶性藥物在臨床應用領域的發(fā)展，因此，尋求新的途徑，突破難點，如何提高這一類藥物生物利用度值得進一步研究。查閱資料，國內增加溶解度的途徑大概分為這幾種：制成可溶性的鹽，引入親水性基團，與助溶劑形成溶解度較大的復合物，采用包和技術，以表面活性劑形成膠團、制成自乳化給藥系統(tǒng)等。在難溶性藥物增溶方面的研究中發(fā)現，采用恰當的劑型提高其溶解性，對于改善其在體內有效的生物利用度是非常必要的。膽鹽脂質體作為脂質體系統(tǒng)里面的一種，在世界上西方國家發(fā)展迅速，在增強藥物的生物利用度領域里取得了很大的進步。目前國內也已經開始研究如何用膽鹽脂質體包裹藥物，使得藥物溶解度得到提高，目前研究比較熱門的主要是胰島素類以及其他的口服藥物。研究發(fā)現膽鹽脂質體能夠有效提高被包裹藥物的生物利用度，從而提高了其臨床適應性[1]。

1? 膽鹽

膽酸鹽也是人體代謝中的一種重要物質，具有“生理去污劑”的美稱，膽酸鹽作為陰離子表面活性劑中的一種，應用于多種藥物的增溶作用。膽鹽應用到脂質體中研究最多的一般是甘氨膽酸鈉和脫氧膽酸鈉的應用較為廣泛，除此之外，牛黃膽酸鈉、膽酸鈉等也研究得比較多。國外學者經過多年研究，得出了不同類別的膽鹽與磷脂所組成的膽鹽脂質體增強難溶性藥物的溶解能力有所不同：甘氨膽酸鈉>去氧膽酸鈉>膽酸鈉。膽鹽分子結構一致的前提之下，膽鹽中所含的羥基個數越低，它在親油親脂方面的親和力越好，因此，它所形成的這個新的劑型對脂溶性藥物在增強溶解這方面相對會越好。

2? 卵磷脂

卵磷脂廣義上的解釋：以一些特殊的提取途徑方法在動物或者植物中得到的混合物，其結構式如圖1所示。卵磷脂結構中含有氨基、磷脂、脂肪酸，這個結構組合的特殊性從而決定了卵磷脂同時擁有了很好的親水能力還有很好地親油能力。除此而外，磷脂還可以在制劑中起到很好地乳化劑的功效[2]。在文獻調研過程中發(fā)現，蛋黃卵磷脂的增溶能力在眾多種類的磷脂中屬于增溶效果最好的那一類，因此，在膽鹽脂質體的實驗研究中首選選用蛋黃卵磷脂作為主要成分的研究。

3? 膽鹽脂質體的增溶原理

膽鹽脂質體是由不同種類的表活性劑分配組合而成的一個較為穩(wěn)定的整體，膽鹽和磷脂這個特殊的組合能夠增加親脂藥物的溶解在水中的能力，同時它對藥物還具有穩(wěn)定作用，這些優(yōu)點都比單一的表面活性劑要強。磷脂酰膽堿這個分子的結構中含有磷酸型陰離子（H2PO4-）和季銨鹽型正離子兩個主要組成部分，同時結構中還有長碳氫鏈（C….H）這個特殊的結構作為重要的非極性部分，和這個特殊的結構組合決定了它同時具有很強的親水能力還具有很強的親油能力，這就解決了現在很難解決的一個問題：解決難溶性藥物在水中不溶的問題。

磷脂（PC）和膽鹽（BS）組成的膽鹽脂質體在當今的藥學研究中被科學家們研究為有效的藥物轉運系統(tǒng)[3]：卵磷脂具有雙分子層結構，形成了一種扁平狀的膠束，卵磷脂中具有疏水性的兩個長碳氫鏈形成了一個空心狀的核心，親脂的那一類藥物分子溶解于疏水性的核心;卵磷脂中的雙分子層結構里插入了膽鹽分子中的一部分，膽鹽分子聚集均勻環(huán)繞在了磷脂這個雙層結構中的外圍部分，同時又能夠對卵磷脂中的一部分起到增強溶解能力的作用。兩者相互作用，形成了膽鹽脂質體增溶體系，這個體系的增溶作用不僅取決于自身組成，也受到目標藥物的分子大小、結構形狀、分子極性等其他因素的影響。膽鹽脂質體能夠很好地解決如何安全有效地提高難溶性藥物水中溶解能力這個難題，這一體系已經成為如今劑型研究的新熱門。

4? 結語

目前藥物利用脂質體進行增溶的研究已經非常普及，藥物經過磷脂包裹，保護藥物在胃腸道中不容易被降解，并且因為其成分的特殊性質能夠促進難溶性藥物或者生物大分子類藥物的口服吸收。然而，脂質體的應用范圍會因為其在人體內的穩(wěn)定性而受到限制，膽鹽的引入增強了脂質體的穩(wěn)定性使得藥物在脂質體中結構更加穩(wěn)固，不會讓藥物在到達靶向位置前就提前釋放出去，這就增加了脂質體作為藥物載體的應用范圍。膽鹽脂質體因為其所含成分毒性低，生理相容性好，已經成為新濟型的研究熱門，在藥物制劑領域具有很好的發(fā)展前景。

參考文獻

[1] Licy， Zimmerman CL，Wiedmann TS.Solubilization of retinoids by bile salt/phospholipid aggregates[J].Pharm Res，1996，13（6）：907-913.

[2] Tan B，Piwnica-Worms D，Ratner L.Multidrug resistance transporters and modulation[J].Curr Opin Oncol，2000，12（5）：450-458.

[3] Mattla MAK，Suistomaa? M.Intravenous? premedication? with? diazepam：a? comparison between two vehicles[J].Anaesthesia，1984（39）：879-882.

[4] Sugipka H，MoroiY.Micelle formation? of? sodium? cholate and solubilization into the micelle[J].Biochim Biophys Acta，1999，34（1）：99-110.