我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價后應(yīng)關(guān)注的幾個問題

陳志東 張毅 張勤

摘 要 在我國，通過質(zhì)量和療效一致性評價的仿制藥（簡稱為“過評仿制藥”）已用于臨床。應(yīng)關(guān)注這些過評仿制藥的療效不等、藥品不良品、不良反應(yīng)和不合格品等問題。

關(guān)鍵詞 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價 療效不等 藥品不良品 不良反應(yīng) 不合格品

中圖分類號：R95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）17-0056-04

Refocus on some issues after consistent assessment of generic drugs in China

CHEN Zhidong1*， ZHANG Yi1， ZHANG Qin2

（1. Department of Pharmacy， the 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China； 2. Department of Medical Ultrasound， Dachang Community Health Service Center of Baoshan District， Shanghai 200442， China）

ABSTRACT Many generic drugs passed consistent assessment have been clinically used in China. Some issues should be refocused on， such as therapeutic inequivalence， medical product defects， adverse drug reaction and unqualified drugs.

KEy WORDS consistent assessment of generic drugs； therapeutic inequivalence； medical product defects； adverse drug reaction； unqualified drugs

我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價（以下簡稱為“一致性評價”）要求對仿制藥的組方（處方）、原輔料、制備工藝和包裝材料等進(jìn)行“升級”，以使仿制藥的質(zhì)量和療效與原研藥一致[1]。目前，部分通過一致性評價的仿制藥（以下簡稱為“過評仿制藥”）已陸續(xù)進(jìn)入各級醫(yī)療機構(gòu)，且在“帶量采購”政策的影響下正逐漸在臨床用藥中占據(jù)主導(dǎo)地位。但通過一致性評價是通過局限于藥代動力學(xué)/藥效學(xué)終點生物等效性研究的一致性評價，至于過評仿制藥用于疾病治療時療效能否與原研藥一致、能否讓醫(yī)生和患者滿意等，仍有待臨床的觀察與分析，因為藥代動力學(xué)/藥效學(xué)終點生物等效性試驗與臨床試驗是兩個完全不同的概念，無法相互替代。本文探討對過評仿制藥應(yīng)關(guān)注的幾個問題，供相關(guān)同仁參考。

1 過評仿制藥的療效不等（therapeutic inequivalence）

療效是我國仿制藥一致性評價的兩大內(nèi)容之一，也是臨床最關(guān)注的結(jié)果。即使抗癌藥不良反應(yīng)明顯、安全性相對較差，臨床上注重的依舊是其療效。表1匯總了上海市某三甲醫(yī)院自2019年3月起“帶量采購”的11種過評仿制藥（包裝盒和說明書上都印有通過“仿制藥一致性評價”標(biāo)志）與原研藥說明書相關(guān)內(nèi)容的比較結(jié)果及其通過一致性評價網(wǎng)上信息公示的要義。盡管其中有兩種過評仿制藥的說明書中列有臨床試驗項，但內(nèi)容完全類似于原研藥，而11種原研藥的說明書中卻有8種列有臨床試驗項。沒有經(jīng)過臨床對照研究，療效評價又從何說起。所以，近期內(nèi)過評仿制藥的引入或許仍難提升臨床對仿制藥的用藥信心。與原研藥相比，用于疾病治療時，仿制藥的療效是一致、更優(yōu)或不等，這只有經(jīng)過臨床對照研究才能得出結(jié)論。即使研究結(jié)論是與原研藥療效一致，仿制藥在常規(guī)使用時也可能出現(xiàn)療效不等，這在臨床上并不少見。美國就曾發(fā)生過安非他酮緩釋片仿制藥（Budeprion XL 300 mg）與原研藥（Wellbutrin XL 300 mg）的療效不等事件[2]，也曾出現(xiàn)過頭孢呋辛仿制藥（Normafenac）與原研藥（Zinacef）在預(yù)防冠狀動脈旁路移植術(shù)后感染時的療效不等現(xiàn)象[3]。

療效不等是指具有相同主成分、劑型、劑量及給藥途徑的藥品（包括呈現(xiàn)體內(nèi)生物等效性的藥品）在相同用藥劑量及用法下產(chǎn)生的不相等的臨床反應(yīng)，這種不相等的臨床反應(yīng)包括療效增強或減弱以及產(chǎn)生意料之外的不良反應(yīng)或不良反應(yīng)的強度、頻率增加[4]，通常發(fā)生在換用不同生產(chǎn)企業(yè)的相同藥品或同一生產(chǎn)企業(yè)的不同批號藥品時。療效不等現(xiàn)象不僅影響疾病治療、延誤病情，且還會造成人、物、財力的浪費，甚至引發(fā)醫(yī)療糾紛，故應(yīng)對療效不等進(jìn)行監(jiān)測。通過收集療效不等疑似事件并進(jìn)行匯總分析，有利于及時防止療效不等現(xiàn)象的蔓延。有必要從國家層面來制定相應(yīng)的療效不等監(jiān)測機制，如療效不等監(jiān)測報告表設(shè)計、監(jiān)測流程制定、疑似事件的評估與防控等。我國臺灣地區(qū)于2009年開始建立療效不等報告和評估機制，至2017年底共收到療效不等報告598件[4-9]，年均66件（圖1中下方曲線為療效不等的年報告件數(shù)），并于2010年確認(rèn)了德國Aspen Bad Oldesloe公司生產(chǎn)的左甲狀腺素片的療效不等現(xiàn)象[4， 10]。對過評仿制藥進(jìn)行療效不等的常規(guī)監(jiān)測，這是發(fā)現(xiàn)療效不等現(xiàn)象的最有效的辦法。

2 過評仿制藥的藥品不良品（不良藥品，medical product defects）

藥品不良品是指有瑕疵或缺陷的藥品，包括外觀異常、異物混雜等[11]。醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部的藥品質(zhì)量監(jiān)測結(jié)果顯示，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的藥品不良品明顯多于進(jìn)口或合資生產(chǎn)企業(yè)的藥品不良品[12-13]，主要表現(xiàn)為藥品顏色差異、變質(zhì)、含有異物、破損、漏液，包裝材料上無標(biāo)簽、無生產(chǎn)日期、無批號、無效期等。針對藥品不良品，早在2004年國內(nèi)即已有醫(yī)院開始內(nèi)部監(jiān)測，但至今我國還缺乏國家層面的藥品不良品監(jiān)測機制，極不利于藥品不良品的及時管控，因為假如開展藥品不良品監(jiān)測的醫(yī)院發(fā)現(xiàn)了藥品不良品（如某藥品中含有異物），而同生產(chǎn)企業(yè)同批號的同藥品仍在其他醫(yī)院正常使用，無形中就會增加臨床用藥的風(fēng)險或潛在造成危害。寄希望仿制藥一致性評價能消除藥品不良品現(xiàn)象并不現(xiàn)實，進(jìn)口和合資生產(chǎn)企業(yè)的藥品也無法避免藥品不良品。建立藥品不良品監(jiān)測機制才能降低藥品不良品給臨床用藥帶來的風(fēng)險。

我國臺灣地區(qū)食品藥物管理署于2004年開始委托藥害救濟(jì)基金會設(shè)立藥品不良品報告系統(tǒng)，制定藥品不良品報告填寫原則和藥品不良品報告中心工作流程，以后又按危害程度對藥品不良品進(jìn)行分級，如非高風(fēng)險（高報告率、低報告率）、高風(fēng)險（高風(fēng)險A、特高風(fēng)險A+）。截至2017年底，我國臺灣地區(qū)共收到藥品不良品報告8 644件，年均617件（圖1中上方曲線為藥品不良品的年報告件數(shù)）。

3 過評仿制藥的不良反應(yīng)

不良反應(yīng)未被列入我國仿制藥一致性評價內(nèi)容，但事關(guān)臨床用藥安全，應(yīng)予以關(guān)注。表1中11種過評仿制藥的說明書盡管都列有不良反應(yīng)項，但其中10種過評仿制藥的不良反應(yīng)內(nèi)容完全類似于原研藥，余下1種的不良反應(yīng)內(nèi)容也是改寫自原研藥，這種缺乏科學(xué)態(tài)度的做法肯定會影響臨床醫(yī)生、藥師和患者對過評仿制藥的用藥信心。不同生產(chǎn)企業(yè)以各自不同的處方、原輔料、工藝生產(chǎn)的相同藥品的不良反應(yīng)是不可能完全一致的。國家應(yīng)針對過評仿制藥不良反應(yīng)出臺相應(yīng)的監(jiān)測措施，同時明確要求生產(chǎn)企業(yè)立即建立起自己生產(chǎn)的藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測計劃，并將監(jiān)測結(jié)果及時列入其藥品說明書。

4 過評仿制藥的不合格品

這里說的不合格品是指國家藥品監(jiān)督管理部門對過評仿制藥進(jìn)行質(zhì)量抽檢檢出的不合格品，有別于上述使用單位或個人發(fā)現(xiàn)的藥品不良品。表1中11種過評仿制藥的有效期有8種明顯短于原研藥，2種相同，1種明顯長于原研藥，說明大多數(shù)過評仿制藥的保質(zhì)期不如原研藥那么長。另外，我國藥品的不合格品分布情況一直存在經(jīng)營、使用環(huán)節(jié)明顯高于生產(chǎn)環(huán)節(jié)的現(xiàn)象[14-16]，提示不合格品距患者更“近”，因此也須加大對經(jīng)營、使用環(huán)節(jié)的過評仿制藥質(zhì)量抽檢力度。對此，國家藥品監(jiān)督管理局已明確提出，將把過評仿制藥納入下一年度藥品質(zhì)量抽檢計劃，并加大對相關(guān)企業(yè)的監(jiān)督檢查力度[17]。但無論是到生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查，還是對經(jīng)營、使用環(huán)節(jié)的藥品抽檢，都切忌形式主義，更不宜沿襲過去的事先通知的做法，讓受檢生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位在檢查/抽檢前準(zhǔn)備、檢查/抽檢時緊張、檢查/抽檢后恢復(fù)原樣。此外，對查出/檢出的問題應(yīng)及時整改，這樣才有利于過評仿制藥質(zhì)量的持續(xù)提升，真正降低過評仿制藥的不合格品率。

5 結(jié)語

我國仿制藥一致性評價工作還剛起步，有待改進(jìn)與完善。今后應(yīng)提高仿制藥的一致性評價標(biāo)準(zhǔn)，盡早從低標(biāo)準(zhǔn)（單項評價）向高標(biāo)準(zhǔn)（多項或全項評價）轉(zhuǎn)變，力爭使過評仿制藥的療效和質(zhì)量取得突破性的進(jìn)展甚至超越原研藥，并及時將真實的評價數(shù)據(jù)列入藥品說明書。對過評仿制藥還應(yīng)盡快建立療效不等、藥品不良品、不良反應(yīng)和不合格品的監(jiān)測機制。

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