通氣散聯(lián)合阿莫西林克拉維酸鉀對急性化膿性中耳炎的療效分析

齊偉平，馮亮，羅恬（.寶雞市中心醫(yī)院 耳鼻喉科，陜西 寶雞 70003；.陜西省中醫(yī)醫(yī)院 耳鼻喉科，陜西 西安 7000）

急性化膿性中耳炎（acute purulent otitis media,APOM）臨床常表現(xiàn)為耳痛、耳鳴、耳道流膿、鼓膜穿孔及聽力下降[1]。若未及時治療，會反復(fù)流膿、病情遷延不愈，對聽力造成嚴(yán)重影響[2]。阿莫西林克拉維酸鉀是由阿莫西林與克拉維酸鉀復(fù)合而成；阿莫西林可廣譜殺菌；克拉維酸鉀不可逆抑制耐藥菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，是復(fù)發(fā)性或持續(xù)性急性中耳炎的首選藥物[3]。臨床常因不規(guī)范使用抗生素，引起病原菌耐藥[4]，且患者多伴病毒感染，甚至合并真菌感染，故單純抗菌效果欠佳[5]。陳華[6]用通氣散治療分泌性中耳炎，證實其具有抗菌消炎、化濕的功效。本研究將通氣散聯(lián)合阿莫西林克拉維酸鉀治療APOM，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2018年6月寶雞市中心醫(yī)院收治的84例APOM患者，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組42例。對照組予口服阿莫西林克拉維酸鉀片；觀察組口服通氣散聯(lián)合阿莫西林克拉維酸鉀。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合APOM西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，臨床表現(xiàn)為耳痛、耳鳴、聽力減退及外耳道流膿，全身可有發(fā)熱、畏寒等中毒癥狀；體征：耳部觸診乳突有壓痛；耳鏡檢查：鼓膜松弛部充血、腫脹，向外膨出，局部可見小黃點，炎癥不能控制時出現(xiàn)鼓膜穿孔；聽力檢查：多為傳導(dǎo)性聾，少數(shù)為混合性聾或感音神經(jīng)性聾；實驗室檢查：血象升高；②符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，發(fā)病時間＜3 d；③治療前1周內(nèi)未使用抗生素。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性中耳炎急性期；②耳鼻咽喉有腫瘤病或手術(shù)史；③合并肝腎、消化系統(tǒng)及心臟嚴(yán)重疾?。虎芩幬镞^敏；⑤合并惡性腫瘤；⑥處于孕期或哺乳期。本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情并簽署同意書。

1.2 方法

兩組患者局部清理耳道分泌物，同時耳部滴注左氧氟沙星（6～10滴/次，2次/d），鼓膜無穿孔則用1%酚甘油減輕疼痛，若有發(fā)熱則視情況予以藥物退熱。對照組口服阿莫西林克拉維酸鉀（強力阿莫仙，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H20010772），0.457 g/次，3次 /d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服通氣銀翹散（石菖蒲15 g、川穹15 g、葛根15 g、升麻 12 g、蒼術(shù) 10 g、香附 30 g 及柴胡 30 g），150 ml/次，3次/d，以水煎服。兩組患者治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]判定，①無效：耳痛、發(fā)熱及鼓膜充血等無改善，甚至加重；②好轉(zhuǎn)：耳痛、發(fā)熱基本消失，耳道的分泌物較前減少，鼓膜充血較前減輕；③顯效：耳痛、發(fā)熱好轉(zhuǎn)，耳道分泌物消失，鼓膜有輕度充血，基本恢復(fù)聽力；④痊愈：耳痛、發(fā)熱及鼓膜充血消失，無耳道分泌物，完全恢復(fù)聽力。總有效率=（好轉(zhuǎn)+顯效+痊愈）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 兩組聽力閾值及致病菌清除觀察兩組治療前及治療2周后聽力閾值改善程度及致病菌清除情況。于治療前后采集鼓膜附近標(biāo)本，嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。試管內(nèi)行致病菌培養(yǎng)及藥物敏感實驗，并計算致病菌總清除率?？偳宄?治療后致病菌清除總例數(shù)/治療前致病菌總例數(shù)。

1.3.3 外周血CD4+、CD8+T 細(xì)胞 于治療 2 周后采集患者空腹肘靜脈血5 ml，留取其中的2 ml放置在EDTA抗凝管中混勻等待測定。使用美國貝克爾曼庫爾特公司FC500型號液式細(xì)胞儀及相應(yīng)的FACS溶血素和抗體試劑測定外周血CD4+及CD8+T細(xì)胞，并采用美國貝克爾曼庫爾特公司的高效C×P軟件獲得百分率數(shù)據(jù)。

1.3.4 外周血白細(xì)胞介素-2（Interleukin-2,IL-2）、白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4,IL-4）及白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）比較 于治療 2 周后采集患者空腹肘靜脈血5 ml，余下的3 ml離心留取血清等待測定。采用酶聯(lián)免聯(lián)吸附法測定血清中IL-2、IL-4及IL-6的含量，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.5 不良反應(yīng)對兩組患者治療期間可能發(fā)生的不良反應(yīng)進行記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡及病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n =42）

2.2 兩組患者臨床療效比較

兩組患者臨床治療總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.900，P=0.048）；觀察組臨床治療總有效率高于對照組。見表2。

2.3 兩組患者聽力閾值比較

兩組患者治療前聽力閾值比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而治療后聽力閾值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后聽力閾值較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較 [n =42，例（%）]

表3 兩組患者治療前后聽力閾值比較（n =42，dB，±s）

表3 兩組患者治療前后聽力閾值比較（n =42，dB，±s）

對照組27.54±2.52 21.35±2.27 11.828 0.000觀察組27.57±2.55 18.12±2.16 18.326 0.000 t值 0.054 6.680 - -images/BZ_122_236_2127_1198_2204.pngimages/BZ_122_236_2435_1198_2511.png

2.4 兩組患者治療后致病菌清除情況比較

兩組患者治療后總清除率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.460，P=0.035）；觀察組清除率高于對照組。見表4。

2.5 兩組患者治療前后外周血 CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較

兩組患者治療前外周血CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而治療后外周血CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后外周血CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+較治療前下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

2.6 兩組患者治療前后外周血 IL-2、IL-4 及IL-6比較

兩組患者治療前外周血IL-2、IL-4及IL-6比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而治療后外周血IL-2、IL-4及IL-6比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后外周血IL-2、IL-4及IL-6比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后外周血IL-2、IL-4及IL-6較治療前下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表6。

2.7 不良反應(yīng)情況

兩組患者治療過程中未發(fā)現(xiàn)藥物使用的不良反應(yīng)，心電圖及肝腎功能亦無異常。

表4 兩組患者治療前后致病菌清除情況比較（n =42）

表5 兩組患者治療前后外周血 CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+比較（n =42，±s）

表5 兩組患者治療前后外周血 CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+比較（n =42，±s）

t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組10.42±4.06 5.19±2.42 7.171 0.000 6.03±2.27 3.48±1.54 6.025 0.000 2.51±0.69 1.37±0.23 10.158 0.000對照組10.29±3.36 8.26±2.28 3.240 0.002 5.98±2.32 4.46±1.42 3.621 0.001 2.48±0.52 1.84±0.25 7.189 0.000 t值 0.160 5.984 - - 0.100 3.032 - - 0.225 8.966 - -P值 0.873 0.000 - - 0.921 0.003 - - 0.823 0.000 - -CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+組別t值 P值t值 P值

表6 兩組患者治療前后外周血 IL-2、IL-4 及 IL-6 比較（n =42，pg/ml，±s）

表6 兩組患者治療前后外周血 IL-2、IL-4 及 IL-6 比較（n =42，pg/ml，±s）

t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組5.06±0.79 4.49±0.78 3.327 0.001 6.87±1.94 5.21±1.78 4.086 0.000 4.21±2.06 3.31±1.63 2.220 0.029觀察組4.98±0.83 3.32±0.93 8.630 0.000 6.65±1.88 3.62±1.67 7.809 0.000 4.43±2.01 2.20±1.69 5.503 0.000 t值 0.452 6.247 - - 0.528 4.222 - - 0.495 3.064 - -P值 0.652 0.000 - - 0.599 0.000 - - 0.622 0.003 - -IL-2IL-4IL-6組別t值 P值t值 P值

3 討論

APOM是耳鼻喉科常見病，也是致聾重要原因之一，主要由變態(tài)反應(yīng)、增殖體炎及細(xì)菌感染至鼓膜、耳膜、甚至是骨質(zhì)，引起咽鼓管阻塞、發(fā)炎[10-11]。阿莫西林克拉維酸鉀是β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物之一，具有廣譜、強效的抗菌作用，在APOM治療中得到廣泛應(yīng)用。但臨床不合理使用抗菌藥，大大增加致病菌耐藥概率。此外，真菌感染也加重APOM的病情進展[12]。我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療APOM中取得一定的進展，與常規(guī)抗生素聯(lián)合治療獲得很好的療效[13]。APOM在中醫(yī)范疇中，屬于膿耳，內(nèi)因多由肝、腎、膽及脾等臟腑出現(xiàn)功能失調(diào)，外因多由風(fēng)熱濕邪外侵所致。急性發(fā)作的早期歸因為風(fēng)熱在表，故以疏風(fēng)解毒及清熱消腫治療為主。當(dāng)鼓膜穿孔之后，還需要利濕活血等治療。通氣散源自《醫(yī)林改錯》，方中所用石菖蒲、川穹、葛根及升麻具有抑菌消炎及調(diào)節(jié)免疫功能作用[14]。本次將通氣散與阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合治療APOM，對其臨床治療效果作對比觀察。

本研究顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，提示通氣散聯(lián)合阿莫西林克拉維酸鉀治療APOM療效顯著。通氣散組方中石菖蒲可散風(fēng)去濕、理氣活血；川穹可祛風(fēng)通絡(luò)、活血化瘀；葛根可清風(fēng)寒、退肌熱；升麻可清熱解毒；蒼術(shù)可祛風(fēng)散寒、燥濕健脾；香附可疏肝解郁、理氣寬中；柴胡可和解表里、疏肝解郁[15]。諸藥合用，諸癥則消。石菖蒲具有抗真菌功效；川穹可抑制多種桿菌；葛根、升麻可抑菌消炎；香附、柴胡可抗感染及抑制變態(tài)反應(yīng)。故在抗感染方面，兩種藥物藥理作用協(xié)同，更能有效清除致病菌，促進組織損傷的恢復(fù)，改善聽力。本次研究中亦得到相似的結(jié)果，兩組治療后致病菌較治療前下降，且觀察組清除效果更加明顯。兩組治療后聽力閾值降低，且觀察組低于對照組。

APOM患者體內(nèi)IL-2、IL-4及IL-6等炎癥因子參與多種炎癥反應(yīng)和自身免疫疾病，故可對患者病情的嚴(yán)重程度進行判斷。與此同時，機體免疫功能的降低也參與APOM的發(fā)生、發(fā)展。CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞是免疫功能的重要組成部分。IL-2可促進T細(xì)胞亞群的生長及活化B細(xì)胞增殖，參與免疫調(diào)控及抗體反應(yīng)；IL-4可刺激激活T細(xì)胞及B細(xì)胞增殖，在適應(yīng)性免疫及調(diào)節(jié)免疫中起關(guān)鍵作用；IL-6促進T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞分化[16]。CD4+及CD8+在T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用，CD4+可促進T淋巴細(xì)胞抗體生成，CD8+可抑制T淋巴細(xì)胞的增殖以及抗體合成[17]。研究結(jié)果顯示，兩組治療后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+較前下降，觀察組低于對照組。兩組外周血IL-2、IL-4及IL-6較治療前下降，但觀察組下降更顯著，提示阿莫西林克拉維酸鉀與通氣散的聯(lián)合使用可改善機體免疫功能與炎癥反應(yīng)。推測可能為兩種藥物聯(lián)合使用較單純阿莫西林克拉維酸鉀抗菌效果顯著，抑制炎癥反應(yīng)，進一步減少炎癥反應(yīng)對機體的免疫應(yīng)答刺激，從而減少T淋巴細(xì)胞的增殖及分泌。

綜上所述，通氣散聯(lián)合阿莫西林克拉維酸鉀治療APOM療效肯定，可有效清除致病菌，減輕炎癥反應(yīng)，改善聽力及免疫力，臨床參考價值高。但因本次研究病例有限，有待大規(guī)模研究進一步證實。