淋巴細胞/單核細胞比值對宮頸癌患者的預后價值研究*

（成都市第五人民醫(yī)院 腫瘤科，四川 成都 611130）

2018年全世界約有569 847例新發(fā)宮頸癌患者，311 365例患者死于宮頸癌[1]。宮頸癌復發(fā)是其治療失敗的主要原因，因此尋找獨立的預后因素不僅可預測復發(fā)的風險，而且有助于指導臨床個性化治療，從而提高患者的生存預后。炎癥與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉移密切相關[2]。淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte/monocyte ratio,LMR）作為腫瘤相關炎癥指標，已被證實是多種惡性腫瘤患者的獨立預后因素[3]。因此，本研究旨在分析LMR在宮頸癌患者中的潛在預后價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2005年1月—2009年12月成都市第五人民醫(yī)院收治的254例初診宮頸癌患者的臨床病理資料，所有患者經宮頸活檢或手術病理確診為宮頸癌，平均年齡46歲（30～75歲）。其中，Ⅰ期114例，Ⅱ期94例，Ⅲ期27例，Ⅳ期19例；宮頸鱗狀細胞癌94.9%（241例），宮頸腺癌5.1%（13例）。以宮頸癌患者總生存時間（overall survival,OS）為終點，ROC 曲線計算LMR最佳臨界值為2.01，其敏感性、特異性和曲線下面積分別為71.2%、79.7%和0.775（見圖1）。根據LMR最佳臨界值，將宮頸癌患者分為高LMR組（＞2.01）177例和低LMR組（≤2.01）77例。臨床資料包括患者年齡、腫瘤分期（參照2014版國際婦產科聯(lián)盟FIGO分期標準）、病理類型、組織學分級、淋巴脈管浸潤、淋巴結轉移、間質浸潤深度及外周血指標等。排除合并急性或慢性炎癥感染、圍手術期死亡、嚴重肝腎功能損害、自身免疫性疾病、血栓和出血性疾病、存在第二腫瘤、曾經接受抗腫瘤治療及臨床資料收集不全的患者。

1.2 方法

采用真空采血法采集所有宮頸癌患者診斷前24 h的清晨空腹靜脈血，于其肘靜脈抽取2 ml靜脈血加入到乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中、混勻。采用北京中西遠大科技有限公司JHF7-3000型血常規(guī)檢測儀進行檢測，檢測指標包括血紅蛋白、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞及單核細胞。根據患者診斷前淋巴細胞及單核細胞數量，計算LMR。

圖1 宮頸癌患者診斷前LMR水平的ROC曲線

1.3 隨訪情況

前2年每3個月隨訪1次，接下來連續(xù)5年每6個月隨訪1次，隨后每1年隨訪1次，隨訪時間截止至2016年1月。隨訪期間進行婦科檢查，實驗室檢查和影像檢查（心腹部超聲掃描、腹部磁共振、胸部X射線、心電圖、計算機斷層掃描和/或正電子發(fā)射計算機斷層顯像等）。隨訪終點事件包括無病生存時 間（progression-free survival,PFS） 和OS。PFS 指診斷第1天至患者出現腫瘤進展或死亡的時間；OS指診斷第1天至死亡日期或失訪患者的末次聯(lián)系日期的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。繪制ROC曲線，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗，單因素和多因素Cox分析確定影響預后的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床病理特征

兩組患者臨床病理特征比較，經χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者淋巴細胞、單核細胞比較，經t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而血紅蛋白、嗜酸性粒細胞比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者診斷前外周血LMR水平升高與外周血淋巴細胞數量增加及單核細胞數量減少有關（P＜0.05），而LMR水平高低與宮頸癌患者腫瘤分期晚、細胞分化低、病理類型差、淋巴脈管浸潤、淋巴結轉移及間質浸潤深度等因素無關（P＞0.05）。見表1、2。

表1 兩組患者臨床病理特征比較 例（%）

表2 兩組患者診斷前外周血血常規(guī)的參數比較（±s）

表2 兩組患者診斷前外周血血常規(guī)的參數比較（±s）

組別 淋巴細胞/（×109/L） 單核細胞/（×109/L） 血紅蛋白/（g/L） 嗜酸性粒細胞/（×109/L）LMR ≤ 2.01組1.20±0.43 0.93±0.64 114.09±24.42 0.15±0.13 LMR＞2.01組1.80±0.71 0.47±0.20 116.65±17.72 0.17±0.17 t值 8.247 -6.220 0.831 0.578 P值 0.000 0.000 0.408 0.564

2.2 LMR、臨床病理參數對宮頸癌患者的預后影響

Kaplan-Meier生存曲線顯示，高LMR組患者PFS和OS分 別 為（91.0±1.2） 和（93.0±0.7）個月；低LMR組患者PFS和OS分別為（74.3±3.2）和（77.2±2.3）個月。高LMR組和低LMR組患者5年PFS生存率分別90%和57%；5年OS生存率分別94%和56%。兩組患者PFS、OS生存率比較，經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=36.331和59.432，均P=0.000）（見圖2）。Cox分析采用逐步前進法，引入水準α≤0.05，剔除水準α≥0.1。單因素Cox分析顯示，腫瘤FIGO分期晚期、單核細胞數量增多及LMR降低是影響宮頸癌患者PFS和OS的不良預后因素（P＜0.05）。而多因素Cox分析顯示，除腫瘤FIGO分期以外，LMR升高是宮頸癌患者PFS和OS的獨立危險因素（P＜0.05）。見圖2和表3～6。

圖2 兩組患者PFS和OS的Kaplan-Meier生存曲線

表3 影響宮頸癌患者PFS的單因素Cox分析相關參數

表4 影響宮頸癌患者OS的單因素Cox分析相關參數

續(xù)表4

表5 影響宮頸癌患者PFS的多因素Cox分析參數

表6 影響宮頸癌患者OS的多因素Cox分析參數

3 討論

慢性炎癥被證實參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉移、血管形成及細胞間質轉化[4]。炎癥環(huán)境中的各種炎癥細胞及其分泌各種炎癥細胞因子，如白細胞介素-6、血管內皮生長因子、細胞生長因子等可促進腫瘤生長、侵襲和轉移，且相互作用并形成腫瘤相關炎癥微環(huán)境[5-6]。炎癥微環(huán)境不僅促進癌癥的血管形成及侵襲轉移，而且改變癌細胞對激素及各種化療藥物的反應[2]。淋巴細胞及單核細胞作為炎癥細胞之一被證實與各種惡性腫瘤患者的生存預后密切相關[7-10]。越來越多的證據顯示，腫瘤相關炎癥因子如淋巴細胞、中性粒細胞、血小板、單核細胞等與宮頸癌患者的預后不良有關[3，8，11-13]。但是，目前除鱗狀細胞相關抗原以外，尚無公認可用于判斷宮頸癌預后的有效生物標志物。因此筆者預測，與單一淋巴細胞及單核細胞比較，淋巴細胞與單核細胞的炎癥組合體將對惡性腫瘤患者的生存預后顯示出更大的預后價值。LMR作為腫瘤相關的綜合炎癥指標，已被證實與多種腫瘤的預后相關，然而國內關于LMR與宮頸癌預后的關系尚不明確。本研究為國內首次報道分析LMR在宮頸癌患者中的潛在預后價值。

LMR是一種易測量、重復好且價格低廉的腫瘤相關性炎癥指標。盡管CHEN等[14]報道LMR是宮頸癌的獨立預后因子，但該研究僅納入了行根治性手術治療的Ⅰb1～Ⅱa期宮頸癌患者，且國內尚無LMR與宮頸癌預后關系的相關研究報道。為進一步證實LMR與宮頸癌患者的關系，本研究統(tǒng)計分析254例宮頸癌患者診斷前LMR水平和臨床病理參數對生存預后的影響，結果表明LMR值與淋巴細胞及單核細胞的數量相關，而與腫瘤分期、病理類型、組織學分級、淋巴脈管浸潤、淋巴結轉移及間質浸潤深度無關。生存分析結果顯示，高LMR值患者的PFS和OS高于低LMR值患者，顯示較好生存優(yōu)勢。這些結果提示宮頸癌患者的LMR值越低則越容易出現腫瘤細胞的侵襲、轉移，從而導致宮頸癌患者不良預后的發(fā)生。

該研究重大意義在于進一步肯定LMR在宮頸癌患者中的預后價值。LMR作為一種獨立的炎癥組合體，與腫瘤的分期、病理類型、淋巴脈管浸潤、淋巴結轉移及間質浸潤深度等均無相關性，由此更加明確LMR在宮頸癌中的獨立預后意義。然而，回顧性和單中心研究是本研究的不足之處。為縮小不可避免的選擇偏倚，筆者納入相對較大的樣本量。盡管如此，仍需要具有較大規(guī)模樣本的多中心前瞻性研究來驗證實驗結果，同時與其他有意義的各種炎癥指標聯(lián)合分析出更有獨立意義的預后指標。

綜上所述，LMR與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展息息相關，其水平高低可有助于精確判斷宮頸癌患者的預后，在臨床應用中具有良好的指導作用。