酒制黃連的研究進(jìn)展

郭玲燕 魏永利 吳芳 辛義周

中圖分類號(hào) R283 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）22-3164-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.28

摘 要 目的：為酒制黃連飲片的炮制工藝優(yōu)化及臨床合理用藥提供參考依據(jù)。方法：以“黃連炮制”“酒制黃連”“炮制工藝”“化學(xué)成分”“藥理作用”“臨床應(yīng)用”“Rhizoma coptidis processing”“Wine Rhizoma coptidis”“Processing technology”“Chemical composition”“Pharmacological action”“Clinical application”等作為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2002-2018年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)酒制黃連炮制工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，酒制對(duì)其化學(xué)成分、藥理活性及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響以及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)326篇，其中有效文獻(xiàn)52篇。酒制黃連的炮制方法有多種，包括酒炙法、酒蒸法、酒燜烘法、酒燜微波法等。黃連經(jīng)酒制后部分生物堿含量有小幅度增加，這可能與黃酒增加了生物堿的溶出率有關(guān)。黃連經(jīng)酒制后，抗菌、鎮(zhèn)靜催眠以及治療糖尿病、上焦病證等方面的作用均有所增強(qiáng);其生物堿在體內(nèi)的吸收時(shí)間有所延長(zhǎng)，組織分布也發(fā)生了一定的變化。酒制黃連在臨床應(yīng)用廣泛，且在胃炎、胃潰瘍、急性肺出血、高血壓及糖尿病等病癥中的治療效果強(qiáng)于黃連生品;酒制黃連還可以用于治療心火旺盛、失眠多夢(mèng)、高血壓頭痛、妊娠子煩等。結(jié)論：目前，對(duì)酒制黃連的研究較為缺乏，研究基礎(chǔ)較為薄弱，缺乏對(duì)其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、藥理作用及臨床應(yīng)用的相關(guān)研究;對(duì)酒制黃連工藝研究多集中于炒制，成分研究多集中于生物堿類，缺乏對(duì)其他酒制方法和其他成分的研究。今后應(yīng)對(duì)酒制黃連質(zhì)量控制、炮制工藝、化學(xué)成分及臨床藥理進(jìn)行更深入的研究。

關(guān)鍵詞 酒制黃連;炮制工藝;化學(xué)成分;藥理作用;藥動(dòng)學(xué);臨床應(yīng)用

黃連為毛茛科植物黃連（Coptis chinensis Franch.）、三角葉黃連（C. deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao）或云連（C. teeta Wall.）的干燥根莖[1]，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[2]，列為上品。其味苦、性寒，歸心、脾、胃、膽、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒、兼除骨蒸的功效，臨床主要應(yīng)用于濕熱痞滿、心煩不寐、血熱吐衄等癥[1]。

黃連的炮制方法多樣、炮制品種繁雜。歷史上有關(guān)黃連的炮制方法有20余種，包括炒焦、制炭、酒炒、酒蒸、姜炒、吳茱萸制、土炒、童便制、醋制、鹽制、膽汁制等，其中酒制、姜制、吳茱萸制等炮制方法一直沿用至今，并收載于2015年版《中國(guó)藥典》（一部）[1]?！侗静菥V目》中記載“治本臟之火，則生用之;治上焦之火，則以酒炒;治中焦之火，則以姜汁炒……”[3]。黃連生品有較強(qiáng)的苦寒之性，善于清心火、解毒;酒制黃連有“以熱制寒”之功效，可緩和黃連生品的苦寒之性，借酒升提之性，引藥上行，善清頭目之火[4-5];吳茱萸制可抑制黃連生品的苦寒之性，使其寒而不滯，以清氣分濕熱，散肝膽郁火[6];姜制可降低黃連生品的苦寒?dāng)∥钢?，增?qiáng)其止嘔作用[7]。有研究表明，黃連經(jīng)不同方法炮制后，其生物堿含量依次為：酒制黃連>醋制黃連>姜制黃連>吳茱萸制黃連>鹽制黃連>膽汁制黃連>黃連生品。可見，酒制能增加黃連中主要生物堿類化學(xué)成分的溶出率，且優(yōu)于其他炮制方法[8]。鑒于此，筆者以酒制（以酒炮制，方法不限）黃連為研究對(duì)象，以“黃連炮制”“酒制黃連”“炮制工藝”“化學(xué)成分”“藥理作用”“臨床應(yīng)用”“Rhizoma coptidis processing”“Wine Rhizoma coptidis”“Processing technology”“Chemical composition”“Pharmacological action”“Clinical application”等作為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2002-2018年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)326篇，其中有效文獻(xiàn)52篇?，F(xiàn)從酒制黃連炮制工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，酒制對(duì)其化學(xué)成分、藥理活性及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響以及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行總結(jié)，旨在為酒制黃連炮制工藝優(yōu)化和臨床合理用藥提供理論依據(jù)。

1 酒制黃連飲片的炮制工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

1.1 炮制工藝研究

目前，酒制黃連的炮制大多采用傳統(tǒng)的炮制工藝，缺乏詳細(xì)的工藝參數(shù)，操作條件主要依賴于操作者主觀感覺(jué)，存在較多不穩(wěn)定因素，易導(dǎo)致酒制黃連飲片質(zhì)量不一、穩(wěn)定性差，可能對(duì)臨床療效產(chǎn)生較大影響。因此，對(duì)黃連進(jìn)行現(xiàn)代炮制工藝研究、細(xì)化工藝參數(shù)，顯得尤為重要。

萬(wàn)丹等[9]采用Box-Behnken設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法，以4種生物堿的含量總和、乙醇浸膏得率以及炮制品外觀性狀作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，分別考察了不同黃酒用量、悶潤(rùn)時(shí)間、炒制時(shí)間和炒制溫度對(duì)酒制黃連飲片質(zhì)量的影響，最終確定料液比1 ∶ 12（g/g）、悶潤(rùn)75 min、100 ℃下炒7 min為酒制黃連的最佳炮制工藝。鄭彧等[10]以微波輔助的方法炮制酒制黃連，通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)選出酒制黃連的最佳工藝為：取凈生黃連片適量，用30%黃酒拌勻，悶潤(rùn)2 h后，在70%微波強(qiáng)度（微波輸出功率：800 W，額定微波頻率：2 450 MHz）下加熱1 min。康大力等[11]以黃酒量、炮制溫度、炮制時(shí)間為考察因素，以高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜峰面積變化為成分指標(biāo)，以酒制黃連對(duì)金黃色葡萄球菌、糞腸球菌等的抑菌作用為藥效指標(biāo)，最終確定酒制黃連的最佳炮制工藝為：取黃連飲片適量，加12.5%黃酒悶潤(rùn)，待黃酒被吸盡后，置120 ℃烘箱中烘制30 min，取出，放涼。范剛等[12]以3種生物堿（鹽酸非洲防己堿、鹽酸小檗堿、鹽酸表小檗堿）的總含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以黃酒用量、悶潤(rùn)時(shí)間和炮制時(shí)間為考察因素，篩選出酒蒸黃連的最佳炮制工藝為：黃酒加入量20%，悶潤(rùn)2 h，蒸8 h。

可見，酒制黃連的炮制方法有多種，包括酒炙法、酒蒸法、酒燜烘法、酒燜微波法等。通過(guò)對(duì)酒制黃連炮制工藝的優(yōu)化研究發(fā)現(xiàn)，酒制黃連的質(zhì)量主要受黃酒加入量、炮制時(shí)間和炮制溫度的影響，因此在炮制過(guò)程中應(yīng)對(duì)上述因素嚴(yán)加控制以減少對(duì)臨床療效的影響。此外，在篩選酒制黃連最優(yōu)炮制工藝時(shí)，評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，篩選出的最優(yōu)炮制工藝條件也會(huì)有所差異。

1.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

有研究參考藥典對(duì)酒制黃連飲片進(jìn)行水分、總灰分及醇溶性浸出物的測(cè)定，并以HPLC法測(cè)定酒制黃連飲片中的生物堿含量，最終擬定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為：水分不得超過(guò)10%，總灰分不得超過(guò)3.5%，醇溶性浸出物不得少于15%;小檗堿含量（以鹽酸小檗堿計(jì)）不得低于5.0%，表小檗堿、黃連堿和巴馬汀的總含量不得低于3.3%[13-14]。

2 酒制對(duì)黃連化學(xué)成分的影響

2.1 黃連的主要化學(xué)成分

黃連的主要化學(xué)成分為生物堿類，包括黃連堿、藥根堿、巴馬汀、表小檗堿和小檗堿等，上述幾種生物堿共占其生物堿總含量的70%～80%[15-17]。李志峰等[18]利用硅膠柱色譜、凝膠柱色譜和HPLC法首次從黃連95%乙醇提取液中分離得到N-順式阿魏?；野贰⑻扑刹萘謮A、（S）-2-吡咯烷酸-5-甲酸乙酯、5-羥基吡啶-2-甲酸甲酯、開環(huán)異落葉松脂醇等多種成分。除此之外，黃連中還含有木脂素類、揮發(fā)油類、黃酮類、甾體類等非生物堿類成分以及銅、鋅等微量元素[19-20]。陳亮等[21]對(duì)黃連中非生物堿類成分進(jìn)行了提取分離，結(jié)果得到7種木脂素類、3種苯丙素類、2種黃酮類、1種羧酸類共13種化合物，其中Z-咖啡酸硬脂醇酯、鼠李素、漢黃芩素、香草酸等成分為首次從黃連中分離得到。

2.2 黃連酒制前后化學(xué)成分的變化

黃連經(jīng)過(guò)酒制后，化學(xué)成分發(fā)生了一定的變化。鐘凌云等[22]采用薄層色譜法（TLC）、紫外分光光度法及HPLC法對(duì)黃連酒制前后鹽酸小檗堿、鹽酸藥根堿、鹽酸巴馬汀等3種成分進(jìn)行了定量測(cè)定，結(jié)果生黃連中上述3種生物堿的含量分別為6.23%、0.48%、1.60%，酒制黃連中則分別為6.86%、0.49%、1.84%。白而力[23]測(cè)定了黃連經(jīng)過(guò)不同輔料（姜、吳茱萸、黃酒、醋和膽汁）炮制后以上3種生物堿的含量。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，酒制后黃連總生物堿的含量較生品均有所增加，但增加幅度較小;其中，鹽酸小檗堿含量增加較為顯著，鹽酸巴馬汀含量增加幅度較小，鹽酸藥根堿的含量變化更小;黃連不同炮制品總生物堿含量略高于生品，表明炮制過(guò)程對(duì)化學(xué)成分有一定的影響，但不同輔料炮制對(duì)黃連生物堿類成分影響不大。由此推斷，黃連中生物堿含量的增加可能與炮制溶劑提高了生物堿的溶出率有關(guān)。張帥等[24]采用HPLC法對(duì)生黃連、酒制黃連、姜黃連、吳茱萸制黃連中鹽酸藥根堿、鹽酸黃連堿、鹽酸表小檗堿、鹽酸小檗堿和鹽酸巴馬汀等5種生物堿的含量進(jìn)行比較分析，結(jié)果表明，生黃連及其3種炮制品中5種生物堿含量或增或減，差異較大，但總生物堿含量均在11.33%～11.64%之間，變化不明顯。

沈曉慶等[25]采用HPLC法測(cè)定了黃連直接烘干品、12.5%酒潤(rùn)烘干品、60%酒潤(rùn)烘干品以及膽汁潤(rùn)烘干品在不同溫度下生物堿（鹽酸表小檗堿、鹽酸黃連堿、鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿）含量的變化，以此來(lái)探討炮制溫度對(duì)黃連不同炮制品中生物堿含量的影響。結(jié)果表明，黃連不同炮制品中4種生物堿成分隨溫度的升高呈下降趨勢(shì)，在黃連直接烘干品中的下降幅度最大;120 ℃和140 ℃時(shí)，12.5%酒潤(rùn)烘干品中生物堿含量總體最高;160 ℃和180 ℃時(shí)，60%酒潤(rùn)烘干品中生物堿含量總體最高;酒潤(rùn)烘干品中生物堿含量高于膽汁潤(rùn)烘干品。

張興德等[26]采用靜態(tài)頂空-氣相色譜-質(zhì)譜法比較了黃連經(jīng)酒炒、酒蒸、清炒、清蒸等方法炮制前后化學(xué)成分的變化，發(fā)現(xiàn)黃連經(jīng)不同方法炮制后，三甲胺、乙醇、乙甲基吡嗪、糠醇和乙酸等5種揮發(fā)性成分變化顯著，其中酒炒品、酒蒸品以及清炒品均含有乙醇，且清炒品中乙醇含量低于酒炒品、酒蒸品。由此推斷，黃連經(jīng)不同方法炮制后，可使其揮發(fā)性小分子發(fā)生變化。此外，酒制黃連中錳、鋅、鈣的含量較生品高，說(shuō)明酒制能增加黃連中微量元素的含量[27]。

上述研究表明，黃連經(jīng)炮制后，其中部分生物堿成分含量有小幅度增減，總生物堿含量變化不大;此外，黃連酒制可能會(huì)使其揮發(fā)性小分子含量發(fā)生變化，并增加其微量元素的含量。

3 酒制對(duì)黃連藥理活性的影響

3.1 黃連的藥理活性

黃連藥理活性廣泛，具有抗菌、抗病毒、抗寄生蟲、抗心律失常、抗心肌缺血、保護(hù)腦損傷、降血壓、降血脂、增強(qiáng)免疫力、抗癌等多種作用[28-32]。此外，Zan Y等[33]研究發(fā)現(xiàn)，黃連中的鹽酸小檗堿能改善糖尿病神經(jīng)病變并能緩解糖尿病引起的疼痛;Liu YM等[34]報(bào)道了小檗堿能通過(guò)產(chǎn)生類似抗抑郁藥的作用從而抑制核因子κB（NF-κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減輕慢性應(yīng)激抑郁模型小鼠的抑郁癥狀;Cui H等[35]的研究表明，黃連中的鹽酸小檗堿還可通過(guò)調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞Th17（Treg/Th17）的平衡以治療潰瘍性結(jié)腸炎[35]。

3.2 酒制對(duì)黃連藥理活性的影響

黃連生品及酒制品對(duì)福氏痢疾桿菌、宋內(nèi)痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌的抑制作用較強(qiáng)，而對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌的抑制作用較弱。王軍紅[36]通過(guò)體外抑菌試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，酒制黃連對(duì)金黃色葡萄球菌及白色葡萄球菌的抑制作用最強(qiáng)，抑菌效果優(yōu)于生品及其他炮制品。此外有研究表明，酒制黃連對(duì)沙門氏菌、鏈球菌以及大腸桿菌也有較強(qiáng)的抑制作用，分別是生黃連的2、4、4倍[37-38]。寇俊萍等[39]分別比較了處方中含有生黃連和酒制黃連的交泰丸的鎮(zhèn)靜催眠活性，發(fā)現(xiàn)在抑制小鼠自發(fā)活動(dòng)、縮短閾劑量戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠入睡潛伏期和延長(zhǎng)其睡眠時(shí)間方面，后者活性均強(qiáng)于前者，說(shuō)明黃連酒制后能增強(qiáng)交泰丸的鎮(zhèn)靜催眠作用。李佳川[40]研究發(fā)現(xiàn)，酒蒸黃連能明顯降低糖尿病模型大鼠胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），改善其胰島素耐量異常;能顯著提高胰島素抵抗3T3-L1脂肪細(xì)胞模型的葡萄糖利用率，緩解細(xì)胞的凋亡和損傷，說(shuō)明黃連酒蒸后其糖尿病治療作用有所增強(qiáng)。王亞等[41]研究發(fā)現(xiàn)，酒制黃連能使鏈球菌性肺炎模型大鼠的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平降低，緩解其血管充血以及肺支氣管和肺泡內(nèi)的炎性滲出，減輕口腔潰瘍模型大鼠黏膜組織的炎癥程度和組織壞死情況;與生黃連相比，酒制黃連能夠降低對(duì)Ca2+-三磷酸腺苷（ATP）以及琥珀酸脫氫酶（SDH）活性的抑制作用（P<0.05），但對(duì)Na+-K+-ATP酶活性無(wú)明顯影響（P>0.05），說(shuō)明黃連經(jīng)酒制后能增強(qiáng)對(duì)上焦病證的治療作用，減輕對(duì)體內(nèi)能量代謝酶的活性抑制，即黃連酒制能抑制生品的苦寒之性，引藥上行，善清上焦之熱。

可見，黃連酒制后其抗菌、鎮(zhèn)靜催眠以及治療糖尿病、上焦病證等方面的作用均有所增強(qiáng)。

4 酒制對(duì)黃連藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響

王凌等[42]采用外翻腸囊法探討黃連生品及不同炮制品對(duì)生物堿吸收機(jī)制的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，酒制黃連的吸收速率常數(shù)（Ka）和表觀滲透系數(shù)（Papp）最高，說(shuō)明黃連經(jīng)過(guò)酒制后能提高鹽酸小檗堿被腸吸收的速率和吸收程度，提高其生物利用度，促進(jìn)鹽酸小檗堿藥效的發(fā)揮。有學(xué)者對(duì)黃連生品及其炮制品的藥動(dòng)學(xué)和組織分布特征進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)小鼠灌胃酒制黃連后，tmax顯著縮短，cmax明顯增大，說(shuō)明酒制能促進(jìn)黃連中鹽酸小檗堿的吸收;組織分布研究結(jié)果顯示，隨代謝時(shí)間的延長(zhǎng)，與黃連生品組比較，酒制黃連組大鼠胃、小腸和大腸中鹽酸巴馬汀和鹽酸小檗堿的含量均顯著降低，而在心、肝、脾、肺、腎中的含量則顯著增加，提示黃連酒制后能延長(zhǎng)生物堿在體內(nèi)的吸收時(shí)間[43-45]。

5 酒制黃連的臨床應(yīng)用

酒制黃連善清上焦之火，多用于目赤腫痛、口舌生瘡、胃失和降、濕熱中阻引起的惡心、嘔吐等癥。臨床上酒制黃連可單用浸汁點(diǎn)眼，也可與梔子、菊花、龍膽草等清肝明目藥同用[46]。黃連與黃芩、大黃配伍使用，被稱為“三黃瀉心湯”，將3種藥物酒制后，借酒升提之性，引藥上行，善清上焦之熱，可使黃連在胃炎、胃潰瘍、急性肺出血、高血壓及糖尿病等方面的治療效果有所增強(qiáng)[47-48]。在朱砂安神丸中，酒制黃連與朱砂、生地黃、當(dāng)歸同用，可鎮(zhèn)靜養(yǎng)血、清心安神，用于治療心火旺盛、心悸不眠、失眠多夢(mèng)等癥[49]。酒制黃連還可聯(lián)合非洛地平緩釋片用于治療高血壓頭痛，效果顯著[50]。酒制黃連不僅能清上焦之火，還有厚腸胃之功效，據(jù)《增補(bǔ)萬(wàn)病回春》記載，“去須生用，瀉心清熱，酒炒厚腸胃，姜制止嘔吐”[51]。酒制黃連亦有治療妊娠子煩等功效，據(jù)《婦人良方》中記載：“治妊娠子煩，口干不得臥：黃連去須，為細(xì)末，每服一錢，粥飲調(diào)下，或酒蒸黃連丸，亦妙”[52]。此外，酒蒸黃連還能明顯改善機(jī)體糖脂代謝異常，保護(hù)胰島B細(xì)胞，改善胰島素抵抗，治療糖尿病效果良好，適用于臨床各期糖尿病患者[40]。

可見，酒制黃連在臨床應(yīng)用廣泛，酒制后增強(qiáng)了黃連在胃炎、胃潰瘍、急性肺出血、高血壓及糖尿病等病癥中的治療效果，還可以用于治療心火旺盛、失眠多夢(mèng)、高血壓頭痛、妊娠子煩等。

6 結(jié)語(yǔ)

酒制黃連是黃連不同炮制品種中沿用至今并應(yīng)用廣泛的炮制品。目前，酒制黃連的各項(xiàng)研究尚存在不足之處，例如質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不夠完善，質(zhì)量控制指標(biāo)不夠全面;酒制工藝研究多集中于炒制，且缺乏明確的炮制工藝參數(shù);關(guān)于酒制對(duì)化學(xué)成分影響的研究主要集中在生物堿類成分上，而對(duì)其他化學(xué)成分（如微量元素、木脂素等）的研究較少;此外，對(duì)藥理學(xué)方面的研究主要集中于抗菌活性上，對(duì)其他藥理作用（如降血壓、抗腫瘤等）的研究較少;黃連的臨床應(yīng)用較多，但酒制黃連在臨床應(yīng)用中的相關(guān)研究還較少。

中藥的質(zhì)量控制是中醫(yī)藥研究的熱門話題，是中藥現(xiàn)代化必須面臨的難點(diǎn)。今后的研究可對(duì)炮制用酒的種類進(jìn)行化學(xué)及藥理學(xué)驗(yàn)證以確定更優(yōu)的炮制工藝;或深入探究黃連經(jīng)微波輔助炮制和烘制后產(chǎn)生的新的化學(xué)成分，如小檗紅堿等[10]是否對(duì)酒制黃連飲片的質(zhì)量及藥理藥效產(chǎn)生影響;或?qū)S連酒制前后化學(xué)成分變化的規(guī)律及轉(zhuǎn)化機(jī)制進(jìn)行研究，進(jìn)一步闡明酒制對(duì)黃連藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的影響;以及對(duì)黃連的其他藥理作用，如降壓、降血糖及抗心律失常等進(jìn)行酒制前后的對(duì)比研究;除此之外，還可以對(duì)酒制黃連的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)等方面進(jìn)行深入研究，建立譜效相關(guān)的酒制黃連質(zhì)量控制新模式，以保證炮制品的質(zhì)量。

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（收稿日期：2019-04-23 修回日期：2019-09-23）

（編輯：孫 冰）