奧曲肽聯(lián)合常規(guī)治療用于緩解惡性腸梗阻有效性與安全性的Meta分析

許佳偉 梁丙乾 郭建昇

中圖分類號 R730.6;R975 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）22-3138-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.23

摘 要 目的：系統(tǒng)評價奧曲肽聯(lián)合常規(guī)治療用于緩解惡性腸梗阻（MBO）的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、谷歌學術，收集奧曲肽聯(lián)合常規(guī)治療（試驗組）對比常規(guī)治療（對照組）用于緩解MBO的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取數(shù)據(jù)后采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入13項RCT，共計850例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者的總有效率顯著高于對照組[OR=5.30，95%CI（3.47，8.10），P<0.000 01];亞組分析結果顯示，試驗組單次給藥患者 [OR=6.88，95%CI（3.22，4.68），P<0.000 01]和持續(xù)給藥患者 [OR=4.60，95%CI（2.76，7.68），P<0.000 01]的總有效率均顯著高于對照組。試驗組患者的腹脹緩解時間[MD=-3.92，95%CI（-4.15，-3.70），P<0.000 01]、腹痛緩解時間 [MD=-3.37，95%CI（-3.61，-3.14），P<0.000 01]、惡心嘔吐緩解時間[MD=-2.46，95%CI（-2.81，-2.21），P<0.000 01]、排氣緩解時間[MD=-2.88，95%CI（-3.31，-2.46），P<0.000 01]均顯著短于對照組。排氣緩解時間的亞組分析結果顯示，試驗組單次給藥患者[MD=-2.90，95%CI（-3.48，-2.32），P<0.000 01]和持續(xù)給藥患者[MD=-2.71，95%CI（-3.14，-2.29），P<0.000 01]的排氣緩解時間均顯著短于對照組。試驗組患者治療后胃腸減壓量（P<0.005）、不良反應發(fā)生率[OR=0.28，95%CI（0.13，0.62），P=0.001]均顯著低于對照組。結論：奧曲肽聯(lián)合常規(guī)治療用于緩解MBO的療效和安全性均較好。

關鍵詞 奧曲肽;惡性腸梗阻;有效性;安全性;Meta分析

Efficacy and Safety of Octreotide Combined with Conventional Therapy in Alleviating MBO： a Meta- analysis

XU Jiawei1，LIANG Bingqian1，GUO Jiansheng2（1. Dept. of General Surgery， the First Clinical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001，China; 2. Dept. of General Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of octreotide combined with conventional therapy in alleviating malignant bowel obstruction （MBO）， and provide evidence-based reference for clinical medication. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， Wanfang database and Google academic， RCTs about octreotide combined with conventional therapy （trial group） vs. conventional therapy （control group） for relieving MBO were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.0 risk evaluation tool， Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 13 items of RCT were included， with a total of 850 patients. Meta-analysis results showed that total response rate of trial group was significantly higher than control group [OR=5.30，95%CI（3.47，8.10），P<0.000 01]. Results of subgroup analysis showed that total response rate of single administration patients [OR=6.88，95%CI（3.22，4.68），P<0.000 01] and continuous administration patients [OR=4.60， 95%CI（2.76，7.68）， P<0.000 01] in trial group were significantly higher than control group. The abdominal distension relief time [MD=-3.92， 95%CI（-4.15， -3.70）， P<0.000 01]， abdominal pain relief time [MD=-3.37， 95%CI（-3.61，-3.14）， P<0.000 01]， nausea and vomiting relief time [MD=-2.46， 95%CI（-2.81，-2.21）， P<0.000 01] and exhaust relief time [MD=-2.88， 95%CI（-3.31， -2.46）， P<0.000 01] in trial group were significantly shorter than control group. Subgroup analysis of exhaust relief time showed that exhaust relief time of single administration patients [MD=-2.90，95%CI（-3.48，-2.32），P<0.000 01] and continuous administration patients [MD=-2.71， 95%CI（-3.14，-2.29）， P<0.000 01] in trial group were significantly shorter than control group. After treatment， the gastrointestinal decompression volume （P<0.05） and the incidence of ADR [OR=0.28，95%CI（0.13，0.62），P=0.001] in trial group were significantly lower than in control group. CONCLUSIONS： Octreotide combined with conventional treatment is safe and effective in alleviating MBO.

KEYWORDS ? Octreotide; ?Malignant bowel obstruction; Effectiveness; Safety; Meta-analysis

惡性腸梗阻（Malignant bowel obstruction，MBO）是晚期惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥和主要的死亡原因，約3%～15%的晚期惡性腫瘤患者會發(fā)生與腫瘤相關的腸梗阻[1]。目前，MBO的治療主要為手術治療和藥物治療。有研究認為，手術治療可以延長患者的生存期，但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，有6.2%～50%的患者由于手術風險較大而不適合手術治療[2-4]。有研究發(fā)現(xiàn)，金屬支架用于緩解MBO有一定的療效，但有部分患者會出現(xiàn)穿孔、支架移位等并發(fā)癥，使得其應用受到限制[5]。奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素類似物，可與胰腺細胞上的生長抑素受體3以及小腸黏膜S細胞、I細胞上的生長抑素受體5結合，從而發(fā)揮抑制胃腸道消化液分泌的作用，現(xiàn)已廣泛應用于各種胃腸道疾病的治療[6]。Mercadante S等[7]首次報道了奧曲肽在MBO治療中的應用。近年來，有大量研究報道了奧曲肽用于緩解MBO的有效性，但各研究樣本量較小，其給藥方式和給藥劑量也不盡相同，且療效存在爭議[2，8-9]。為此，本研究采用Meta分析系統(tǒng)評價了奧曲肽聯(lián)合常規(guī)治療用于緩解MBO的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 胃腸道惡性腫瘤導致的MBO患者;未經(jīng)手術治療;排除急性機械性腸梗阻危及生命的患者。患者年齡為18～80歲，性別不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者給予常規(guī)治療;試驗組患者在對照組治療的基礎上給予奧曲肽。常規(guī)治療包括禁飲食、胃腸減壓、營養(yǎng)支持、抑制分泌、口服石蠟油、灌腸、預防感染等。

1.1.4 結局指標 ①總有效率;②腹脹緩解時間;③腹痛緩解時間;④惡心嘔吐緩解時間;⑤排氣緩解時間;⑥治療后胃腸減壓量;⑦不良反應。其中，①⑤⑥為主要指標，其余為次要指標。療效判定標準[8]——治愈：腸梗阻癥狀消失、X線檢查示正常;好轉：腸梗阻癥狀減輕、X線檢查示好轉;無效：未達上述標準。總有效率=（治愈例數(shù)+好轉例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標準 ①個案報道;②綜述、評論;③動物實驗;④臨床數(shù)據(jù)不完整的文獻;⑤與研究目的不相符的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、谷歌學術。中文檢索詞為“惡性腸梗阻”“癌性腸梗阻”“腸梗阻”“MBO”“奧曲肽”“醋酸奧曲肽”;英文檢索詞為“Malignant bowel obstruction”“Malignant intestinal obstruction” “Octreotide” “Octreotide acetate”。以PubMed為例，檢索式為“（‘malignant[All Fields]）AND（‘intestinal obstruction[Mesh terms]）OR（‘intestinal[All Fields]）AND（‘obstruction[All Fields]）OR（‘intestinal obstruction[All Fields]）OR（‘bowel[All Fields]）AND（‘obstruction[All Fields]）OR（‘bowel obstruction[All Fields]）AND（‘octreotide[Mesh terms]）OR（‘octreotide[All Fields]）AND（‘intestinal obstruction[Mesh]）”。檢索時限均為2010年1月至2019年3月。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者獨立按照納入與排除標準對文獻進行篩選后交叉核對，若遇分歧通過討論或由第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者及其發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

按Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，具體包括：隨機序列的產(chǎn)生是否恰當;盲法的分配（包括對研究者和參與者實施盲法、對研究結果的盲法評價）;結局數(shù)據(jù)的完整性;是否選擇性報告研究結果;是否存在其他偏倚來源。各項均分為低風險、高風險和不清楚[10]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。若各研究間無統(tǒng)計學異質性（P≥0.1，I 2≤50%），采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型進行分析。對主要指標進行亞組分析;異質性較大時，若進行亞組分析后仍未消除則進行敏感性分析;對異質性極大且進行亞組分析和敏感性分析后仍難以消除的指標僅作描述性分析。采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢共得到相關文獻223篇，按納入與排除標準剔除文獻后最終納入13篇文獻[11-23]，共計850例患者，其中試驗組427例，對照組423例。文獻篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻質量評價結果

所有研究[11-23]均為RCT;10項研究[11-14，16-17，20-23]提及隨機化方法;2項研究[18，21]存在選擇性報告偏倚;所有研究的結局數(shù)據(jù)均完整，均未提及盲法、對結局的盲法評價、隨訪信息，均不清楚是否存在其他偏倚來源，結果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 10項研究[12，14-21，23]報道了總有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.75，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者的總有效率顯著高于對照組[OR=5.30，95%CI（3.47，8.10），P<0.000 01]。

按不同給藥方式進行亞組分析，結果見表2。Meta分析結果顯示，試驗組單次給藥患者的總有效率顯著高于對照組[OR=6.88，95%CI（3.22，4.68），P<0.000 01];試驗組持續(xù)給藥患者的總有效率顯著高于對照組[OR=4.60，95%CI（2.76，7.68），P<0.000 01]。

2.3.2 腹脹緩解時間 7項研究[12-16，18-19]報道了腹脹緩解時間，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.36，I 2=9%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者的腹脹緩解時間顯著短于對照組[MD=-3.92，95%CI（-4.15，-3.70），P<0.000 01]。

2.3.3 腹痛緩解時間 8項研究[11-16，18-19]報道了腹痛緩解時間，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.000 1，I 2=76%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者的腹痛緩解時間顯著短于對照組[MD=-3.37，95%CI（-3.61，-3.14），P<0.000 01]。

2.3.4 惡心嘔吐緩解時間 7項研究[11，13-16，18-19] 報道了惡心嘔吐緩解時間，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.04，I 2=54%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者的惡心嘔吐緩解時間顯著短于對照組[MD=-2.46，95%CI（-2.81，-2.21），P<0.000 01]。

2.3.5 排氣緩解時間 10項研究[11-16，18-19，21-22]報道了排氣緩解時間，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P<0.000 01，I 2=77%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患者的排氣緩解時間顯著短于對照組[MD=-2.88，95%CI（-3.31，-2.46），P<0.000 01]。

按不同給藥方式進行亞組分析，結果見表3。Meta分析結果顯示，試驗組單次給藥患者的排氣緩解時間顯著短于對照組[MD=-2.90，95%CI（-3.48，-2.32），P<0.000 01];試驗組持續(xù)給藥患者的排氣緩解時間顯著短于對照組[MD=-2.71，95%CI（-3.14，-2.29），P<0.000 01]。

2.3.6 治療后胃腸減壓量 8項研究[14-16，19-23]報道了治療后胃腸減壓量，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P<0.000 01，I 2=99%），在逐個剔除各項研究以及進行亞組分析、敏感性分析后仍未能消除異質性，故僅對該指標進行描述性分析。試驗組患者治療后胃腸減壓量均顯著低于對照組（P<0.005）。

2.3.7 不良反應 3項研究[11，17，20]報道了不良反應發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.17，I 2=43%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者的不良反應發(fā)生率顯著低于對照組[OR=0.28，95%CI（0.13，0.62），P=0.001]。

2.4 敏感性分析

以腹痛緩解時間為指標進行敏感性分析。在剔除1項研究[13]后，各研究間統(tǒng)計學異質性（P=0.27，I 2=21%）顯著降低，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者的腹痛緩解時間顯著短于對照組，[MD=-3.12，95%CI（-3.38，-2.87），P<0.000 01]。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖10。由圖10可知，各研究散點均在倒漏斗范圍內(nèi)，圖形分布基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

MBO主要分為癌性MBO和非癌性MBO[24]，前者常見于晚期卵巢癌以及結直腸癌[5]。由于MBO病情復雜，手術治療難度較大[25]。一項涉及17項系統(tǒng)回顧性分析的研究發(fā)現(xiàn)，MBO行手術治療后患者的死亡率、嚴重并發(fā)癥發(fā)生率、再梗阻率、二次手術率、再入院率均較高[4]。這提示藥物治療的安全性可能優(yōu)于手術治療。有研究報道，MBO患者采用藥物治療的比例高達49%以上[25-26]。

奧曲肽為臨床常用的抗分泌藥物，可單獨或聯(lián)合其他藥物用于治療上消化道出血、急性胰腺炎以及粘連性腸梗阻等;與天然生長抑素相比，該藥具有更強的抗分泌作用和更長的代謝半衰期[2，27];此外，該藥還可抑制促胰液素、胰島素、血管活性腸肽、胃泌素、高血糖素等胃腸消化液的分泌，抑制腸道蠕動，減少靜脈和內(nèi)臟血流，改善腸道功能[6，13，28]。

本研究結果顯示，試驗組患者的總有效率顯著高于對照組;按不同給藥方式進行亞組分析的結果也顯示，試驗組患者的總有效率顯著高于對照組，這與吳熙等[29]的研究結果一致。試驗組患者的腹痛緩解時間、腹脹緩解時間、惡心嘔吐緩解時間、排氣緩解時間均顯著短于對照組，治療后胃腸減壓量顯著低于對照組。這提示奧曲肽聯(lián)合常規(guī)治療用于MBO可提高療效、改善癥狀。

目前有關奧曲肽不良反應的報道比較少。有研究認為，奧曲肽的不良反應是可耐受的[2]。本文納入的研究中有3項報道了不良反應發(fā)生情況，癥狀包括頭痛、白細胞減少以及血小板減少。與對照組相比，試驗組患者不良反應發(fā)生率更低，提示奧曲肽聯(lián)合常規(guī)治療用于緩解MBO的安全性較好。

綜上所述，奧曲肽聯(lián)合常規(guī)治療用于緩解MBO的療效和安全性均較好。本研究的局限性如下：（1）納入文獻質量較低，可能影響結果的準確性;（2）部分指標各研究間的異質性較高，可能會影響研究結果的可信度;（3）本研究未對所有治療結局進行分析，可能會遺漏某些有意義的指標。因此，本文結論有待大樣本、多中心、高質量的RCT進一步驗證。

參考文獻

[ 1 ] TUCA A，GUELL E，MARTINEZ-LOSADA E，et al. Malignant bowel obstruction in advanced cancer patients： epi- demiology，management，and factors influencing spontaneous resolution[J]. Cancer Manag Res，2012. DOI： 10.2147/CMAR.S29297

[ 2 ] MERCADANTE S，PORZIO G. Octreotide for malignant bowel obstruction： twenty years after[J]. Crit Rev Oncol Hematol，2012，83（3）：388-392.

[ 3 ] FEUER DJ，BROADLEY KE，SHEPHERD JH，et al. Systematic review of surgery in malignant bowel obstruction in advanced gynecological and gastrointestinal cancer[J].Gynecol Oncol，1999，75（3）：313-322.

[ 4 ] PAUL OLSON TJ，PINKERTON C，BRASEL KJ，et al.Palliative surgery for malignant bowel obstruction from carcinomatosis： a systematic review[J]. JAMA Surg，2014，149（4）：383-392.

[ 5 ] KROUSE RS. Malignant bowel obstruction[J]. J Surg Oncol，2019，120（1）：74-77.

[ 6 ] 王奎，梅茜.奧曲肽在普外科的臨床應用及進展[J/CD].心血管外科雜志：電子版，2018，7（1）：191.

[ 7 ] MERCADANTE S，MADDALONI S. Octreotide in the management of inoperable gastrointestinal obstruction in terminal cancer patients[J]. J Pain Symptom Manage，1992，7（8）：496-498.

[ 8 ] 唐宇.奧曲肽不同給藥方式在惡性腸梗阻治療中的價值探析[J].飲食保健，2018，5（8）：76.

[ 9 ] CAMPBELL R，MCCAFFREY N，BROWN L，et al. Clinician-reported changes in octreotide prescribing for malignant bowel obstruction as a result of an adequately powered phase Ⅲ study： a transnational，online survey[J]. Palliat Med，2018，32（8）：1363-1368.

[10] 谷鴻秋，王楊，李衛(wèi). Cochrane偏倚風險評估工具在隨機對照研究Meta分析中的應用[J].中國循環(huán)雜志，2014，29（2）：147-148.

[11] 寧勇.奧曲肽治療惡性腸梗阻早期炎癥疾病的療效及安全性[J].大醫(yī)生，2018. DOI：10.19604/j.cnki.dys.2018.z1.063.

[12] 龐韜.奧曲肽治療惡性腸梗阻早期炎癥的臨床療效及安全性分析[J].健康必讀，2018（4）：125-126.

[13] 王安連.奧曲肽治療惡性腸梗阻的有效性及安全性[J].中國合理用藥探索，2018，15（11）：117-119.

[14] 梅龍俊.奧曲肽對惡性腸梗阻早期炎癥的治療效果及安全性分析[J].北方藥學，2018，15（8）：170-171.

[15] 王棣祥，王家興.奧曲肽持續(xù)皮下泵入治療惡性腸梗阻的臨床效果分析[J].醫(yī)藥前沿，2018，8（11）：219-220.

[16] 陳奕金.奧曲肽治療惡性腸梗阻的近期療效和安全性分析[J].北方藥學，2017，14（1）：152-153.

[17] 裴常英，袁曉平，任長明，等.奧曲肽靜脈微量泵持續(xù)泵入治療晚期消化道惡性腫瘤伴難治性腸梗阻效果觀察[J].河南醫(yī)學研究，2017，26（5）：864-865.

[18] 鄭香偉.惡性腸梗阻早期炎癥采用奧曲肽治療的療效及安全性研究[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2016，10（20）：175-176.

[19] 梁啟新，汪曉明，于慶生.奧曲肽治療惡性腸梗阻早期炎癥的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（7）：603-605.

[20] 王瑞.奧曲肽在惡性腸梗阻治療中的有效性及安全性分析[J].醫(yī)學理論與實踐，2016，29（14）：1896-1897.

[21] 林啟新，林海.奧曲肽持續(xù)皮下泵入給藥治療惡性腸梗阻的效果觀察[J].健康研究，2016，36（4）：440-441.

[22] 文西年，陳兵，阿不都外力·吾守爾.奧曲肽在胃腸道腫瘤所致惡性腸梗阻治療中的應用[J].中國微創(chuàng)外科雜志，2011，16（5）：409-410、420.

[23] 陳俊，熊建萍，應學明，等.奧曲肽持續(xù)泵入治療惡性腸梗阻的療效觀察[J].中國藥房，2010，21（12）：1122-1124.

[24] 馬駿，霍介格.惡性腸梗阻的治療現(xiàn)狀與進展[J].世界華人消化雜志，2017，25（21）：1921-1927.

[25] PUJARA D，CHIANG YJ，CORMIER JN，et al. Selective approach for patients with advanced malignancy and gastrointestinal obstruction[J]. J Am Coll Surg，2017，225（1）：53-59.

[26] BATENI SB，GINGRICH AA，STEWART SL，et al. Hospital utilization and disposition among patients with malignant bowel obstruction： a population-based comparison of surgical to medical management[J]. BMC Cancer，2018.DOI：10.1186/s12885-018-5108-9.

[27] 郭璐，范曉萍，劉寶洪.奧曲肽治療惡性腸梗阻療效的meta分析[J].臨床藥物治療雜志，2015，13（1）：45-48.

[28] 陳勇，方慶，王向陽，等.奧曲肽治療粘連性腸梗阻療效及對患者血清血管活性腸肽水平影響觀察[J].藥物流行病學雜志，2016，25（12）：752-754.

[29] 吳熙，楊渤彥，于雷，等.奧曲肽不同給藥方式在惡性腸梗阻治療中的應用研究[J].癌癥進展，2017，15（5）：505- 508.

（收稿日期：2019-05-19 修回日期：2019-09-27）

（編輯：陳 宏）