醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉有效性與安全性的Meta分析

呂明星 袁麗宜 曾媛媛 習(xí)元堂 王麗清

中圖分類(lèi)號(hào) R969;R725.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）22-3132-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.22

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散（試驗(yàn)組）對(duì)比單用酪酸梭菌活菌散（對(duì)照組）治療小兒消化不良性腹瀉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料后采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。結(jié)果：共納入8項(xiàng)RCT，共計(jì)857例患兒。試驗(yàn)組患兒總有效率[RR=1.20，95%CI（1.13，1.28），P<0.000 01]顯著高于對(duì)照組，腹痛緩解時(shí)間[MD=-1.18，95%CI（-1.42，-0.94），P<0.000 01]、腹脹緩解時(shí)間[MD=-1.32，95%CI（-1.94，-0.70），P<0.000 1]、腹瀉緩解時(shí)間[MD=-2.07，95%CI（-2.38，-1.76），P<0.000 01]、大便性狀恢復(fù)正常的時(shí)間[MD=-2.16，95%CI（-2.43，-1.88），P<0.000 01]均顯著短于對(duì)照組，治療后大便次數(shù)[MD=-1.72，95%CI（-2.18，-1.24），P<0.000 01]顯著少于對(duì)照組;不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P<0.05），或兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），或兩組患兒均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。序貫分析結(jié)果顯示，醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉總有效率證據(jù)確切。結(jié)論：醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的療效和安全性均較好。

關(guān)鍵詞 醒脾養(yǎng)兒顆粒;酪酸梭菌活菌散;小兒消化不良性腹瀉;療效;安全性;Meta分析;試驗(yàn)序貫分析

Meta-analysis of Effectiveness and Safety of Xingpi Yanger Granules Combined with Clostridium butyricum Live Powder in the Treatment of Pediatric Dyspeptic Diarrhea

LYU Mingxing1，YUAN Liyi2，ZENG Yuanyuan2，XI Yuantang1，WANG Liqing3（1. First School of Clinical Medicine，Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405， China; 2. Second School of Clinical Medicine， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China; 3. Dept. of Pediatrics， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of Xingpi yanger granules（XYG） combined with Clostridium butyricum live powder （CBLP） in the treatment of pediatric dyspeptic diarrhea， and provide evidence-based reference for clinical medication. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about XYG combined with CBLP（trial group）vs. CBLP alone（control group）in the treatment of pediatric dyspeptic diarrhea were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0 bias risk evaluation tool， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. TSA 0.9 software was used for trail sequential analysis. RESULTS： A total of 8 RCTs with 857 participants were included. Total response rate of trial group [RR=1.20，95%CI（1.13，1.28），P<0.000 01] was significantly higher than that of control group. Abdominal pain relief time [MD=-1.18，95%CI（-1.42，-0.94），P<0.000 01]， abdominal distension relief time [MD=-1.32， 95%CI（-1.94，-0.70），P<0.000 1]， diarrhea relief time [MD=-2.07， 95%CI（-2.38，-1.76），P<0.000 01]， the time of stool traits returned to normal[MD=-2.16，95%CI（-2.43，-1.88）， P<0.000 01] in trial group were significantly shorter than control group. The stool frequency [MD=-1.72，95%CI（-2.18，-1.24）， P<0.000 01] in trial group were significantly less than control group. The incidence of ADR in trial group was significantly lower than control group （P<0.05）， or there was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）， or no significant ADR was founded in 2 groups. Trial sequential analysis showed that the evidence of total response rate of XYG combined with CBLP in the treatment of pediatric dyspeptic diarrhea was accurate. CONCLUSIONS： XYG combined with CBLP is effective and safe for pediatric dyspeptic diarrhea.

KEYWORDS ? Xingpi yanger granules; Clostridium butyricum live powder; Pediatric dyspeptic diarrhea; Therapeutic efficacy; Safety; Meta-analysis; Trial sequential analysis

腹瀉是一種比較常見(jiàn)的疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2016年全世界發(fā)生腹瀉的人數(shù)高達(dá)10億，每天因腹瀉死亡的人數(shù)也達(dá)到1萬(wàn)，且未來(lái)仍有不斷增加的趨勢(shì)[1]。我國(guó)腹瀉兒童在所有腹瀉患者中的比例可達(dá)41.6%，每年新增腹瀉患兒的比例高達(dá)20%，致死率為0.51%[1-2]。消化不良性腹瀉是小兒腹瀉中的主要類(lèi)型，臨床主要表現(xiàn)為大便次數(shù)增加、大便清湯、食欲不振等;如未及時(shí)治療，除會(huì)引起電解質(zhì)紊亂、酸中毒或低血鉀外，還會(huì)導(dǎo)致患兒營(yíng)養(yǎng)不良，影響其正常生長(zhǎng)發(fā)育[3-4]。目前，臨床常用的腹瀉治療藥物為酪酸梭菌活菌散、蒙脫石散等，但療效欠佳[5]。中醫(yī)認(rèn)為，消化不良性腹瀉屬于“積滯”范疇，脾胃虛弱為本，因此治療當(dāng)以清熱調(diào)氣、消毒導(dǎo)滯、健脾止瀉為先[6]。醒脾養(yǎng)兒顆粒為治療腹瀉的常用中成藥，具有醒脾開(kāi)胃、養(yǎng)血安神、固腸止瀉的功效[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的療效和安全性均顯著優(yōu)于單用酪酸梭菌活菌散，但也有研究提出了不同看法[8-9]。為此，本研究對(duì)醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床療效和安全性作出定量評(píng)價(jià)，為臨床治療提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;無(wú)論是否采用盲法;語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 確診為小兒消化不良性腹瀉，均符合《兒科學(xué)》[10]和《中國(guó)腹瀉病診斷治療方案》[11]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患兒給予酪酸梭菌活菌散;試驗(yàn)組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予醒脾養(yǎng)兒顆粒。除此之外，兩組患兒均給予常規(guī)治療，包括糾正水電解質(zhì)異常、調(diào)整飲食、保持酸堿平衡等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率;②腹痛緩解時(shí)間;③腹脹緩解時(shí)間;④腹瀉緩解時(shí)間;⑤大便性狀恢復(fù)正常時(shí)間;⑥治療后大便次數(shù);⑦不良反應(yīng)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]——有效：各臨床癥狀均消失;顯效：各臨床癥狀較治療前有所改善，腹瀉次數(shù)明顯減少;無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病例或會(huì)議報(bào)告;②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或綜述類(lèi)文獻(xiàn);③數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“醒脾養(yǎng)兒顆粒”“酪酸梭菌活菌散”“小兒”“消化不良性腹瀉”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”;英文檢索詞為“Xingpi Yanger Granules”“Clostridium butyricum live powder”“Pediatric”“Dyspeptic diarrhea”“Randomized controlled trial”等。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并交叉核對(duì)，如遇到分歧則進(jìn)行討論或由第三位研究者協(xié)助裁定。提取數(shù)據(jù)主要包括第一作者及其發(fā)表年份、患兒例數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、療程及其結(jié)局指標(biāo)等。對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括：1）隨機(jī)分配;2）盲法隱藏;3）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;4）選擇性報(bào)告研究結(jié)果;5）其他偏倚來(lái)源。各項(xiàng)均分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“低風(fēng)險(xiǎn)”[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析[13]。采用倒漏斗圖、Eggers檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚[14];采用敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性;當(dāng)研究數(shù)目較少或陽(yáng)性事件較少時(shí)，僅作描述性分析。采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析（TSA）[15]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)136篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除后，最終納入8篇文獻(xiàn)[8-9，16-21]，共計(jì)857例患兒，其中對(duì)照組423例，試驗(yàn)組434例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1;納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有研究均為RCT[8-9，16-21];3項(xiàng)研究[8-9，21]采用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余5項(xiàng)研究[16-20]僅提及隨機(jī);所有研究均未提及分配隱藏和盲法實(shí)施的情況，均不清楚是否選擇性報(bào)告結(jié)果或是否存在其他偏倚來(lái)源，詳見(jiàn)圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 8項(xiàng)研究[8-9，16-21]報(bào)道了總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.90，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的總有效率顯著高于對(duì)照組[RR=1.20，95%CI（1.13，1.28），P<0.000 01]。

2.3.2 腹痛緩解時(shí)間 5項(xiàng)研究[9，16-19]報(bào)道了腹痛緩解時(shí)間，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.43，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的腹痛緩解時(shí)間顯著短于對(duì)照組[MD=-1.18，95%CI（-1.42，-0.94），P<0.000 01]。

2.3.3 腹脹緩解時(shí)間 5項(xiàng)研究[9，16-19]報(bào)道了腹脹緩解時(shí)間，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 1，I 2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的腹脹緩解時(shí)間顯著短于對(duì)照組[MD=-1.32，95%CI（-1.94，-0.70），P<0.000 1]。

2.3.4 腹瀉緩解時(shí)間 5項(xiàng)研究[9，16-19]報(bào)道了腹瀉緩解時(shí)間，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.33，I 2=13%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的腹瀉緩解時(shí)間顯著短于對(duì)照組[MD=-2.07，95%CI（-2.38，-1.76），P<0.000 01]。

2.3.5 大便性狀恢復(fù)正常時(shí)間 5項(xiàng)研究[9，16-19]報(bào)道了大便性狀恢復(fù)正常時(shí)間，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.83，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的大便性狀恢復(fù)正常時(shí)間顯著短于對(duì)照組[MD=-2.16，95%CI（-2.43， ? ?-1.88），P<0.000 01]。

2.3.6 治療后大便次數(shù) 2項(xiàng)研究[18-19]報(bào)道了治療后大便次數(shù)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.23，I 2=30%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖9。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒治療后大便次數(shù)顯著少于對(duì)照組[MD=-1.71，95%CI（-2.18，-1.24），P<0.000 01]。

2.3.7 不良反應(yīng) 4項(xiàng)研究[9，16-18]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，但陽(yáng)性事件數(shù)較少，故僅作描述性分析。其中，2項(xiàng)研究[9，17]提及兩組患兒均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生;1項(xiàng)研究[16]提及兩組均有個(gè)別患兒出現(xiàn)大便干結(jié)、便秘的情況，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;1項(xiàng)研究[18]提及兩組均有個(gè)別患兒出現(xiàn)腹痛、腹脹、大便干結(jié)、便秘的情況，試驗(yàn)組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。

2.4 敏感性分析

以總有效率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，通過(guò)剔除最大、最小權(quán)重研究或改變合并模型后進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在剔除最小權(quán)重研究[16][RR=1.20，95%CI（1.13，1.28），P<0.001]、最大權(quán)重研究[19][RR=1.22，95%CI（1.13，1.32），P<0.001]、改變合并模型[RR=1.20，95%CI（1.14，1.28），P<0.001]后，分析結(jié)果與剔除前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該結(jié)論穩(wěn)定、可靠。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖，結(jié)果見(jiàn)圖10。由圖10可知，倒漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，各研究散點(diǎn)均分布在倒漏斗圖范圍內(nèi)，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。經(jīng)Eggers檢驗(yàn)，t=2.06，P=0.085，提示本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚，詳見(jiàn)圖11。

2.6 TSA

以總有效率為指標(biāo)，設(shè)定Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率為α=0.05，Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），根據(jù)Meta分析的結(jié)果設(shè)置RR減少率為21%、對(duì)照組陽(yáng)性事件發(fā)生率為75.0%，進(jìn)行TSA，結(jié)果見(jiàn)圖12。由圖12可知，納入第3項(xiàng)研究[21]后樣本量已越過(guò)TSA界值，納入第4項(xiàng)研究[19]后樣本量已越過(guò)傳統(tǒng)界值，可提前得到肯定的結(jié)論，而且，在納入第4項(xiàng)研究[19]后樣本量RIS達(dá)到346例，表明在RR為1.20的效應(yīng)下，醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散提高總有效率的證據(jù)確切。

3 討論

小兒消化不良性腹瀉是兒科的常見(jiàn)病，其發(fā)病機(jī)制可能與腸道病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等感染性因素和人工喂養(yǎng)錯(cuò)誤或者消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟等非感染性因素有關(guān)[22]。患兒以大便次數(shù)增多、便下稀薄為典型癥狀，部分患兒可出現(xiàn)水樣便。由于小兒全身器官及臟器功能尚未發(fā)育成熟，尤其是消化器官，故小兒最易發(fā)生消化不良性腹瀉[22]。酪酸梭菌活菌散可與腸道益生菌共存，通過(guò)消耗氧氣來(lái)抑制腐敗菌的增殖，以促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)，從而減少腸道毒素的產(chǎn)生，減輕腸道炎癥反應(yīng)[23];此外，該藥還具有增強(qiáng)患兒正氣、醒脾開(kāi)胃、養(yǎng)血安神、固腸止瀉的功效，可用于脾氣虛弱導(dǎo)致的小兒腹瀉、厭食等癥的治療[24]。中醫(yī)認(rèn)為，小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，易被外邪所傷，因此治療當(dāng)以驅(qū)邪兼顧輔助正氣為法[25]。醒脾養(yǎng)兒顆粒可通過(guò)增加胃酸濃度、提升胃蛋白酶活性、提高消化功能、抑制小腸功能性亢進(jìn)來(lái)發(fā)揮助消化、止腹瀉的作用[26-27]。目前學(xué)者對(duì)兩藥聯(lián)合使用是否具有協(xié)同作用及是否可提高臨床療效等問(wèn)題尚存在爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒總有效率顯著高于對(duì)照組，腹痛緩解時(shí)間、腹瀉緩解時(shí)間、腹脹緩解時(shí)間、大便性狀恢復(fù)正常時(shí)間、治療后大便次數(shù)均顯著短于或少于對(duì)照組。安全性方面，2項(xiàng)研究中兩組患兒均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，1項(xiàng)研究中兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;1項(xiàng)研究中試驗(yàn)組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。這提示醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉可顯著提高療效，改善臨床癥狀，且安全性較好。敏感性分析及發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚，所得結(jié)論穩(wěn)定、可靠。TSA分析是對(duì)系統(tǒng)綜述或Meta分析樣本量的估算，可以對(duì)現(xiàn)有Meta分析的臨床結(jié)局是否存在假陽(yáng)性進(jìn)行判斷[15]。TSA結(jié)果顯示，醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉總有效率證據(jù)確切。

綜上所述，醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的療效和安全性均較好。但本研究存在如下局限性：（1）在部分研究中，醒脾養(yǎng)兒顆粒和酪酸梭菌活菌散的使用劑量、用藥頻次不盡相同，可能存在臨床異質(zhì)性未被發(fā)現(xiàn)的情況;（2）各研究結(jié)局指標(biāo)不一致，可能存在陽(yáng)性結(jié)果發(fā)表而陰性結(jié)果未發(fā)表的情況，故不排除有發(fā)表偏倚的可能;此外，部分結(jié)局指標(biāo)的納入文獻(xiàn)較少，可能導(dǎo)致結(jié)論的可靠性不足;（3）納入研究樣本量較小;（4）納入研究質(zhì)量較低，可能影響結(jié)果的說(shuō)服力;（5）納入文獻(xiàn)僅檢索了公開(kāi)發(fā)表的中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，未納入其他數(shù)據(jù)庫(kù)或未被公開(kāi)發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，不排除有發(fā)表偏倚存在的可能。因此，本文結(jié)論有待大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2019-04-20 修回日期：2019-09-29）

（編輯：陳 宏）