馮 新,李曉晴,姜 政
馮新,李曉晴,姜政,重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 重慶市400016
核心提要:小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)與慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)關系密切,SIBO既是CP的重要臨床表現(xiàn),又是影響CP患者臨床癥狀的原因之一,已有研究發(fā)現(xiàn)針對SIBO的抗菌治療可改善CP患者腸道癥狀.本文從多個方面闡述兩者間的相關性,以期為CP患者的治療提供新的思路.
慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是指由遺傳和環(huán)境等因素引起胰腺組織結構和功能持續(xù)性損害,胰腺實質(zhì)彌漫性的發(fā)生慢性進行性炎癥,導致胰腺組織和(或)胰腺功能不可逆的損害[1].隨著疾病的進展,可出現(xiàn)不同程度的胰腺萎縮和纖維化、胰管扭曲、狹窄和擴張、胰腺實質(zhì)鈣化、假性囊腫、內(nèi)外分泌功能不全、門靜脈及脾靜脈血栓形成等.臨床表現(xiàn)為反復腹痛、脂肪瀉、消瘦、營養(yǎng)不良、血糖升高甚至黃疸等.在全球范圍內(nèi),CP的發(fā)病率為9.62/10萬,死亡率為0.09/10萬,其中以男性為主,其數(shù)量約為女性的2倍[2].
小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)是指小腸內(nèi)細菌總量增加、菌群發(fā)生改變、優(yōu)勢菌轉(zhuǎn)化并引起消化吸收障礙等病理生理異常的綜合征,主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹瀉等[3],嚴重者可有貧血、營養(yǎng)不良、維生素和鐵缺乏等全身癥狀.SIBO與CP癥狀相似,兩者間可能存在某些內(nèi)在聯(lián)系,本文就近年來關于兩者間相關性的研究做一系統(tǒng)闡述,以期對CP的診療提供新的思路.
1.1 小腸抽吸液培養(yǎng) 一直以來,小腸抽吸液培養(yǎng)被認為是診斷SIBO的金標準,近端小腸液菌落數(shù)≥105CFU/mL,可診斷為SIBO[4,5],近年來也有人提議將SIBO的診斷閾值降低為103CFU/mL[6].但該方法成本高、耗時長、具有侵入性、可重復性低,且存在諸多限制,如易受口腔細菌污染而造成假陽性,難以檢測到遠端小腸細菌而易造成假陰性,專性厭氧菌難以培養(yǎng)等[4,7],使其在臨床中難以得到廣泛的開展與應用.
1.2 呼氣試驗 健康成人腸道中平均有100 mL氣體,其中H2和CH4僅通過腸道微生物發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生,產(chǎn)生的氣體通過腸壁被吸收,隨著血液流經(jīng)肺部,隨呼吸排出體外并被氣相色譜儀測量[6],這就是呼氣試驗的原理.最新北美專家共識[6]認為,在服用10 g乳果糖或75 g葡萄糖后的90 min內(nèi),H2水平較基礎值上升≥20 ppm或者CH4水平較基礎值上升≥10 ppm,并排除碳水化合物吸收不良之后,可診斷為SIBO.相比于小腸抽吸液培養(yǎng),呼氣試驗具有簡單、廉價、無創(chuàng)及可重復性的特點,更容易受到病人的接受.但有研究[8,9]發(fā)現(xiàn)呼氣試驗的準確性會受到小腸運輸時間的影響,部分患者在H2高峰來臨前底物已到達盲腸,H2水平的升高可能是未被吸收的底物在結腸中被發(fā)酵所致的假陽性結果,因此建議聯(lián)合呼氣試驗和核素閃爍掃描來檢測SIBO.
1.3 膠囊技術 近年來,已有研究[10]將膠囊技術用于SIBO的診斷.氣體傳感膠囊在被吞入后,可隨腸道蠕動實時測量腸腔內(nèi)氣體的濃度及溫度,并將數(shù)據(jù)傳輸至接收器.相比于呼氣試驗間接測量氣體濃度,氣體傳感膠囊能夠在腸道中對氣體進行直接測量,減少了生理干預,提高了檢測靈敏度.目前其有效性及安全性已在臨床試驗中得到驗證,有望在未來的臨床工作中得到推廣.
SIBO與CP關系密切,相關研究[11-20]已表明SIBO在CP中的患病率為14%-92%.Lee等[20]的研究除外了有胃腸道手術史的患者,納入了98例CP患者,其結果表明CP患者SIBO發(fā)病率較高,達40.8%.Ní Chonchubhair等[19]在德國進行的一項研究中納入了35例CP患者及31例健康對照組,觀察到SIBO在CP患者中發(fā)病率為14.3%,而健康對照組為0%.同時,Therrien等[18]在相似研究中入選了31例CP患者和40例對照組,發(fā)現(xiàn)CP患者SIBO發(fā)病率為38.7%,顯著高于對照組2.5%,也證實了SIBO在CP中有著較高的發(fā)病率.另外,Capurso等[21]對2015-08前的9項相關研究進行了薈萃分析,發(fā)現(xiàn)在336名CP患者中,SIBO患病率為36%,并對其中6項病例對照研究進行分析,顯示CP患者和對照組的SIBO陽性比為4:1.盡管目前關于CP與SIBO關系的研究多為小規(guī)模研究,診斷標準及入選人群沒有統(tǒng)一,且這些研究中CP患者的SIBO發(fā)生率不盡相同,然而多項研究結果均證實SIBO在CP患者中有較高的發(fā)病率,提示CP可能會導致SIBO(表1).
3.1 CP導致SIBO的可能機制 CP導致SIBO的具體機制尚不完全明確,目前認為可能的機制有以下幾點.
3.1.1 腸道運動障礙:通常來講,腸道的蠕動會減少腔內(nèi)細菌生長,而對于CP患者,有許多原因會減緩小腸運動從而導致SIBO.有研究表明[22],胰腺炎癥可能會通過全身炎癥反應而延長小腸移行性運動復合波,減少腸道的收縮與推進,誘發(fā)小腸內(nèi)細菌過度生長和移位.糖尿病是CP病人的常見并發(fā)癥,糖尿病神經(jīng)病變會減慢小腸蠕動,有利于SIBO的發(fā)生.此外,CP病人阿片類止痛藥的使用、外科手術均會影響小腸蠕動,易使細菌在腸道內(nèi)定植.最后,CP患者胰腺腺泡細胞大量破壞,胰酶分泌不足易導致營養(yǎng)吸收不良,未被消化的營養(yǎng)物質(zhì)(如脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì))進入回腸后將抑制胃排空及十二指腸-空腸蠕動,這種回腸制動效應[23]在SIBO的形成中也起著一定作用.
表1 SIBO在CP中流行情況的研究匯總
3.1.2 抗菌機制受損:人體內(nèi)正常胃液酸堿度為1-2,足以殺滅胃內(nèi)大部分細菌,是胃腸道內(nèi)重要的抗菌物質(zhì).有指南建議[24,25],質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)可作為CP患者胰酶治療效果不佳時的輔助用藥,但抑酸劑的長期應用會導致胃酸缺乏,破壞胃內(nèi)酸性環(huán)境,增加細菌定植機會而使宿主更容易受到腸道感染.此外,正常胰液同樣具有抗菌作用,CP患者因胰腺外分泌功能不全,其分泌的胰液抗菌活性受損,同樣易使大量細菌在腸道定植[26].
3.1.3 飲酒:CP患者常有大量飲酒史,而飲酒可能與SIBO存在聯(lián)系.酒精通過降低絨毛膜酶水平、破壞腸絨毛上皮細胞、使黏膜纖維化以及對黏膜上皮的直接毒性作用等改變小腸防御機制[27],利于細菌定植.酒精也可能影響?zhàn)つっ庖吖δ?,減弱小腸的抗菌能力[28].此外,慢性酗酒者的口-盲腸轉(zhuǎn)運時間延長,這可能是酒精對腸道平滑肌的直接毒性損傷所致,也可能與酒精干擾小腸收縮蛋白合成有關.酒精還可以作為某些革蘭氏陰性菌的直接底物,為其生長提供營養(yǎng),這也有利于細菌的過度繁殖.
3.1.4 宿主免疫功能的改變:有研究表明,免疫功能改變者,無論是抗體反應異常還是T細胞反應異常,都容易誘發(fā)細菌過度生長.人防御素-5(human defensin-5,HD-5)是人體小腸分泌的主要抗菌肽之一,其在小腸Paneth細胞顆粒內(nèi)作為一種前肽而被合成和儲存,并受膽堿能試劑或細菌抗原的刺激而分泌.腸腔中胰蛋白酶的激活會促使HD-5向活性形式轉(zhuǎn)化,而活化的HD-5具有強大的殺菌作用[29].CP患者胰蛋白酶分泌不足,其介導的腸道抗菌素前肽向活性形式轉(zhuǎn)化減少,將削弱腸道的抗菌能力.
3.2 SIBO對CP的影響
3.2.1 SIBO對CP癥狀的影響:CP與SIBO的胃腸道癥狀相似,近年研究發(fā)現(xiàn)CP患者的腸道癥狀可能與SIBO有關.SIBO可通過分解膽鹽來造成腸內(nèi)脂肪消化和吸收不良,并引起一定程度的繼發(fā)性腸炎[30],導致患者出現(xiàn)許多胃腸道癥狀.而長期以來,各項研究關于SIBO對CP患者癥狀的影響結論不一,如Trespi等[12]的研究發(fā)現(xiàn),在CP患者中,SIBO患者較非SIBO患者更容易引起腹瀉.Grigor’eva等[14]在其研究中也表示伴有SIBO的CP患者在腹痛、腹瀉、腹脹、惡性等癥狀方面更加明顯.Kim等[17]報道了CP患者中,SIBO陽性組的便秘、腹脹等腸道癥狀評分顯著高于SIBO陰性組,表明SIBO可能與CP患者腸道癥狀相關.但也有學者持反對意見,Lee等[20]在其研究中發(fā)現(xiàn),CP患者消化道癥狀與SIBO并無多大關聯(lián),消化道癥狀不能預測SIBO.Ní Chonchubhair等[19]也在研究中得出,合并SIBO的CP患者除體重減輕之外,其余腸道癥狀與非SIBO患者相比無明顯差異.既往研究所得出的結果不一致,其中一個原因可能是在治療過程中抗生素的使用改善了胃腸道癥狀,此外,診斷方法和診斷標準的不統(tǒng)一也會導致結果的差異.因此,期待將來有更多高質(zhì)量的研究來探索SIBO與CP患者癥狀之間的關系.
3.2.2 SIBO對小腸運動的影響:盡管小腸運動障礙是SIBO發(fā)生的重要因素之一,但SIBO本身也可能是導致腸道蠕動減慢的原因,并可能通過延長小腸運輸時間(small bowel transit time,SBTT)來加重CP患者的腸道癥狀.Roland[31]等對接受了無線運動膠囊和乳果糖呼氣試驗(lactulose bremh test,LBT)檢查的37名患者進行分析,結果表明LBT陽性患者的SBTT為6.6 h,而LBT陰性患者SBTT為4.2 h,有47.6%的LBT陽性患者顯示出SBTT延長(≥6 h),而LBT陰性患者中僅有7.7%,表明SIBO可能會減緩小腸運動.而Suri等[32]在其研究中進一步將LBT陽性組分為產(chǎn)H2型SIBO(H-SIBO)和產(chǎn)CH4型SIBO(MSIBO),發(fā)現(xiàn)與H-SIBO相比,M-SIBO在小腸及結腸運輸時間上有顯著的延遲,提示CH4水平高的SIBO患者腸道運動遲緩更加明顯.同樣地,Kim等[17]在其研究中也觀察到,在LBT陽性亞組中,H2、CH4混合組在腹脹、便秘等癥狀評分上明顯高于H2組,這可能也與CH4會導致腸道蠕動減慢有關.關于CH4影響腸道運動的機制尚不明確,其中一種解釋[33]是CH4會觸發(fā)非推進性腸道收縮,并且當CH4進入遠端小腸后會激活抑制近端小腸蠕動的反饋回路,導致小腸運輸時間延遲.此外,LBT中CH4水平高的患者,其血清5-羥色胺水平較低也可能是其機制之一[34].關于SIBO導致小腸運輸時間延遲的具體機制還需進一步研究,以便對SIBO的發(fā)病機制有更深入的了解并提供更具有針對性的治療方案.
3.2.3 SIBO對CP營養(yǎng)狀況的影響:CP患者由于胰酶分泌不足、過量酒精攝入及慢性腹痛等因素,常有營養(yǎng)不良的表現(xiàn),國外一項薈萃分析[35]已表示CP患者普遍存在維生素D不足的情況.細菌過度生長可導致碳水化合物、蛋白質(zhì)和維生素消耗增加,可能會進一步惡化CP患者營養(yǎng)狀況.Lee等[20]在研究中表明CP患者的SIBO與低白蛋白血癥、低鋅水平相關,提示SIBO可能會影響CP患者的營養(yǎng)狀況.同樣地,Signoretti等[16]也在其研究中觀察到,患有SIBO的CP患者較不伴SIBO的患者維生素D水平較低,這可能是與胰酶分泌不足及膽鹽分解造成脂肪吸收不良和脂溶性維生素缺乏有關.且脂溶性維生素對于骨代謝非常重要,有研究報道[36]CP患者中相關代謝性骨病(如骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松等)發(fā)病率較高,這可能也與SIBO引起維生素缺乏有關.
3.2.4 SIBO的治療可改善CP患者腸道癥狀:CP與SIBO具有相似的消化道癥狀,已有研究發(fā)現(xiàn),對合并SIBO的難治性CP患者進行抗生素治療后其腸道癥狀將得到改善.Ní Chonchubhair等[19]在其研究中對SIBO陽性的CP患者進行了利福昔明治療,隨訪結果顯示所有患者的腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等腸道癥狀得到明顯改善,這提示對于合并SIBO的CP患者,針對SIBO治療可能改善相關癥狀.Kumar等[15]的一項研究發(fā)現(xiàn)在進行胰酶替代治療后仍有10名CP患者有持續(xù)性腹瀉,其中3名被診斷為SIBO,對這3名患者進行抗菌治療后,有2名患者腹瀉得以改善.這也證明了SIBO可能是導致CP患者頑固性腸道不適的原因之一,特別是臨床上對足量胰酶和PPI治療不敏感者,常合并SIBO,針對性使用抗生素或許能改善CP患者的消化道癥狀.在未來,期待有更多高質(zhì)量的臨床試驗來驗證這一觀點.
綜上所述,目前SIBO的各種診斷技術都有其局限性,且診斷標準尚不統(tǒng)一,為臨床上SIBO的診治帶來一定的困難.CP與SIBO關系密切,SIBO在CP患者中有著較高的發(fā)病率.CP導致SIBO的具體機制尚不完全明確,其機制可能涉及.
胰酶活性不足、糖尿病神經(jīng)病變、阿片類藥物及PPI的使用、回腸制動、飲酒等.而SIBO反過來可能會加重CP患者腸道癥狀并惡化其營養(yǎng)狀況.臨床上針對胰酶替代治療后,消化道癥狀仍遷延不愈的CP患者,應注意篩查是否合并SIBO,對合并SIBO的CP患者予以抗菌藥物治療后,可能會使腸道癥狀得到改善,提高其生活質(zhì)量,這為CP的治療提供了新的思路.目前相關研究仍為小規(guī)模研究,未來仍需要有更多高質(zhì)量、多中心的試驗來進一步探究SIBO與CP的相關性,以期為此類患者的診治提供一定的理論基礎和臨床實踐依據(jù).