經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合微波消融治療BCLC早期肝癌的效果及無進展生存期的影響預(yù)后因素分析

羅 煜，付海艷，黃紅麗，李紅娟，張 潔，周宇君，徐 斌，王 潔

羅煜，付海艷，黃紅麗，李紅娟，張潔，周宇君，徐斌，王潔，昆明市第三人民醫(yī)院腫瘤介入科 云南省昆明市 650200

核心提要： 對于乙肝病毒感染引發(fā)的巴薩羅那臨床肝癌分期(barcelona clinic liver cancer，BCLC)早期肝癌，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)序貫微波消融術(shù)治療是安全可行的，術(shù)后管理和隨訪至關(guān)重要，除規(guī)范抗病毒外，應(yīng)定期隨訪監(jiān)測復(fù)發(fā).Child分級、BCLC分期和性別可能是影響無進展生存期的重要因素，隨訪時需加強關(guān)注.

0 引言

國際癌癥機構(gòu)發(fā)布了來自185個國家36種癌癥的發(fā)病率和死亡率，2018年肝癌新發(fā)病例數(shù)841080人，占總數(shù)的4.7%，死亡人數(shù)781631人，占總死亡人數(shù)的8.2%[1].來自中國癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，2003-2015年城市中肝癌的總體生存率下降[2]，我國肝癌的發(fā)病率和死亡率均高于全球.在我國，肝癌公認的誘因是乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)感染.肝癌的早診早治對于提高生存率至關(guān)重要.巴塞羅那臨床肝癌分期(barcelona clinic liver cancer，BCLC)包括0期到D期5個階段，是目前國內(nèi)外肝癌分期管理的最常用方法，其中0期的極早期和A期的早期都可歸為早期，BCLC指南認為早期肝癌切除、移植、消融都是可以選擇的策略[3].然而，中國以HBV誘因的肝癌多發(fā)，由于乙肝病毒的復(fù)制等問題，術(shù)后復(fù)發(fā)率相對較高需反復(fù)手術(shù)限制了外科應(yīng)用，肝移植成功率低、術(shù)后風(fēng)險高，且由于供肝選擇困難以及HBV再感染問題，可以優(yōu)先考慮介入治療.本研究回顧性分析了2016-02/2017-11在昆明市第三人民醫(yī)院行經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合微波消融術(shù)(microwave ablation，MWA)治療的HBV感染后的BCLC早期肝癌患者42例的臨床資料，觀察治療效果及安全性.

1 材料和方法

1.1 材料 本研究經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有病例均獲得了患者的書面知情同意書，僅用于治療和用于臨床研究的數(shù)據(jù).根據(jù)2018年中國臨床腫瘤學(xué)會的建議，肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的診斷基于非侵入性標準.根據(jù)BCLC分期系統(tǒng)，BCLC 0期定義為單個腫瘤＜2 cm、無門脈高壓； BCLC A期定義為單個腫瘤任何大小或者3個以內(nèi)腫瘤，但單個腫瘤大小均＜3 cm，Child分級為A-B.美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)體力狀況(performance status，PS)評分標準定義為，0級定義為活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異，1級定義為能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或者辦公室工作，但不能從事較重的體力活動.納入標準:(1)在TACE和MWA之前沒有相關(guān)的肝癌治療； (2)HBsAg陽性； (3)BCLC 0期和A期； (4)無嚴重的心肺腎功能異常，無合并其他腫瘤； (5)血小板≥50×109/L； (6)ECOG PS評分0分或1分.

1.2 方法 TACE采用Seldinger插管技術(shù)，經(jīng)右股動脈插管，肝固有動脈進行造影，明確腫瘤大小、位置及供血血管，采用微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈.根據(jù)患者腫瘤大小行肝動脈灌注化療栓塞術(shù)，予罌粟乙碘油(3-13 mL)及化療藥物混懸乳劑聯(lián)合明膠海綿顆粒明膠海綿顆粒(350-560 μm，江蘇恒瑞)栓塞腫瘤供血動脈.TACE術(shù)后平均8 d，MWA采用CT掃描定位，明確腫瘤位置，常規(guī)消毒麻醉后，使用抽吸式組織活檢針為引導(dǎo)針，經(jīng)皮穿刺至腫瘤病灶中心處，CT掃描后確定消融針位置(一次性水冷微波消融針由南京維京九洲器械提供，型號:MTC-3CA-II18，規(guī)格:1.8 mm×150 mm，1.8 mm×180 mm)，微波功率20 W，6 s試針成功后，沿引導(dǎo)針路徑穿刺至腫瘤中心，CT確認消融針位置正確，80 W消融6 min，根據(jù)患者耐受程度調(diào)整功率，但不低于50 W，調(diào)整消融針位置，消融直徑超過腫瘤邊緣1 cm.術(shù)后即可復(fù)查CT觀察有無出血等并發(fā)癥.WMA術(shù)后即刻療效評價:腫瘤所在區(qū)域動脈期未見強化定義為完全消融(complete response，CR)，腫瘤病灶所在區(qū)域內(nèi)局部動脈期有強化者，定義為不完全消融(incomplete response，ICR).對于ICR給與再次消融.隨訪使用mRECIST指南評估治療反應(yīng)[4].完全反應(yīng)(complete reaction，CR)定義為所有靶病變中任何腫瘤內(nèi)動脈期未見強化(最多兩個可測量的肝臟病變)； 部分反應(yīng)(partial reaction，PR)定義為可見腫瘤內(nèi)動脈期部分強化，但可測量的腫瘤直徑總和至少減少30%； 穩(wěn)定(stable disease，SD)定義為PR和PD之間； 進展(progressive disease，PD)被定義為病變直徑總和至少增加20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶.總有效率RR = (CR+PR)/總例數(shù)×100%； 病灶控制率 = (CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%.隨訪開始時間為患入院后進行TACE當日，截止時間為其出現(xiàn)疾病進展或死亡當日.無進展生存期(progressionfree-survival，PFS)定義為從TACE術(shù)開始至疾病進展或死亡當日.所有患者完成WMA后1 mo、2 mo、3 mo、6 mo、12 mo、18 mo復(fù)查增強CT、AFP、肝功和HBVDNA，根據(jù)變化確定是否需要行肝動脈造影，隨訪終點為2019-04-01.

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析.計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗； 對于符合正態(tài)分布的計量資料以mean±SD表示，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示，符合正態(tài)分布的組間比較采用t檢驗或方差分析，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗； 將單因素分析中P＜0.2的指標納入多因素分析中，生存曲線采用Kaplan-Meier生存分析法，組間生存曲線比較采用Log-rank檢驗.P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.對隨訪期間失訪的病例，統(tǒng)計學(xué)分析時按刪失數(shù)據(jù)處理； 對末次隨訪仍未出現(xiàn)進展的病例，統(tǒng)計學(xué)分析時按截尾數(shù)據(jù)處理.

2 結(jié)果

2.1 基線資料 在研究期間，將42名患者中符合納入標準的40名患者作為研究對象納入本研究.其中男性患者34例(89.4%)，女性患者6例(10.6%).中位年齡為54歲(38，68).所有患者均為HBsAg陽性，有12例患者(30%)為HBeAg陽性.40例患者均口服核苷類似物抗病毒治療，抗病毒藥物包括恩替卡韋、替諾福韋及阿德福韋酯.肝功能Child A級32例(80%)，Child B級8例(20%)，HBV-DNA低于檢測下限16例(參考范圍為＜1.00E+02 IU/mL)，其余HBV-DNA中位數(shù)為1.42E+107(219-1.35E+108) IU/mL.27例患者腫瘤直徑＜3 cm(67.5%)，均值為1.9 cm(1.3，2.8)，8例患者3 cm≤腫瘤直徑＜5 cm(20%)，5例患者腫瘤直徑≥5 cm，最大腫瘤直徑為10 cm(12.5%)，其中4例患者有2個腫瘤，其余均為單個腫瘤.所有患者甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)均升高，范圍在40-3100 μg/LT.TACE術(shù)后平均8 d(范圍5-14 d)實施WMA，2例因腫瘤直徑較大實施2次MWA.

2.2 治療相關(guān)并發(fā)癥 所有病人均未觀察到嚴重的并發(fā)癥.主要并發(fā)癥為栓塞后綜合征，栓塞后綜合癥包括發(fā)熱(15%)，腹痛(20%)、轉(zhuǎn)氨酶和黃膽紅素輕度升高.股動脈穿刺部位出血(n= 1，2.5%).所有并發(fā)癥均在對癥治療后5 d內(nèi)得到解決，沒有治療相關(guān)的死亡.

2.3 手術(shù)效果和影響患者術(shù)后PFS的單因素結(jié)果 中位隨訪時間為23 mo(范圍18-34 mo).到隨訪時，40例全部存活，未出現(xiàn)失訪.在隨訪第18 mo時，手術(shù)總有效率為61.5%，病灶控制率為84.2%.中位PFS為7.3 mo(范圍2.3-34 mo).單因素分析顯示，女性患者的PFS為14 mo，男性的PFS為11 mo； ≥60歲的患者PFS為3.8 mo，＜60歲患者的PFS為8.9 mo； ＜3 cm的腫瘤PFS為14 mo，3-5 cm為10.7 mo，5-10 cm為11.2 mo； 單個腫瘤的PFS為13.6 mo，≥2個腫瘤的PFS為4 mo； Child A級的PFS為20.8 mo，Child B級的PFS為11.2 mo，Child A級患者的PFS高于Child B級的患者； BCLC 0期的患者PFS為15.5 mo，BCLC A期的患者PFS為11.2 mo，BCLC 0期患者的PFS明顯高于BCLC A期； 術(shù)前HBV-DNA陽性的患者PFS為11.2 mo，HBV-DNA陰性的患者PFS為13.3 mo； HBeAg陽性的中位PFS為11.2 mo，HBeAg陰性的PFS為13.3 mo.單因素分析顯示，性別、年齡、Child分級、腫瘤數(shù)目、BCLC分期有統(tǒng)計學(xué)差異，腫瘤大小、術(shù)前HBV-DNA、HBeAg陽性無統(tǒng)計學(xué)差異.具體結(jié)果詳見表1.

2.4 影響患者術(shù)后PFS的多因素結(jié)果 根據(jù)相關(guān)研究，并結(jié)合單因素分析結(jié)果，選取性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、Child分級、BCLC 0期和A期、術(shù)前HBVDNA、HBeAg八個因素作為可能影響PFS的因素進行多重線性回歸分析，結(jié)果顯示，女性、BCLC 0期、Child A級患者PFS更高(圖1A、圖1B、圖1C)，性別、BCLC 0期和A期、Child分級為影響TACE序貫MWA治療HBV感染后的BCLC早期肝癌的PFS的獨立危險因素(P＜0.05)(表2).

3 討論

一直以來，國內(nèi)外多數(shù)研究只關(guān)注肝癌術(shù)后生存率，少有研究關(guān)注術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素.與歐洲國家的肝癌發(fā)病誘因不同，我國肝癌的誘因多為HBV感染，由于乙肝表面抗原難以完全清除，不論何種手術(shù)方式，術(shù)后復(fù)發(fā)是長期以來亟待解決的問題.2018年歐洲肝臟病學(xué)會指南建議，對于BCLC A期肝癌，早期的孤立腫瘤是外科切除的合適候選者[5].來自一項全球的肝癌中心的回顧性研究顯示，肝臟功能正常，BCLC 0-A原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的患者明顯具有更好的無病生存率，如果與慢性肝炎或肝硬化相關(guān)則不是這種情況.HBV感染引起的肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，即使再次接受手術(shù)治療效果也極差，復(fù)發(fā)是影響肝癌術(shù)后生存時間的重要因素，故研究術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素意義重大.

已有研究指出，慢性乙型肝炎患者肝癌根治性肝切除術(shù)后監(jiān)測HCC與長期總體無復(fù)發(fā)率和無復(fù)發(fā)生存率有關(guān)[6]，早期診斷在延長HCC術(shù)后生存期上可能起到了最重要的作用.多數(shù)肝癌發(fā)現(xiàn)已至晚期，在本研究中，所有確診的早期肝癌患者均來自于我院肝病內(nèi)科，并長期接受規(guī)范的核苷類似物抗病毒治療，多數(shù)患者在定期隨訪過程中發(fā)現(xiàn)了肝癌，截止到隨訪時間點，未出現(xiàn)死亡或者失訪，說明肝癌早期診斷和HBV感染后肝癌術(shù)后管理至關(guān)重要.

TACE是選擇性地將細胞毒性藥物遞送到腫瘤部位，通過動脈栓塞導(dǎo)致腫瘤缺血性壞死[7].其優(yōu)點是它可以保留肝臟功能[8，9].現(xiàn)有研究中TACE最常使用的抗癌藥物是多柔比星(36%)，其次是順鉑(31%)，表阿霉素(12%)，米托蒽醌(8%)，絲裂霉素(8%)[10].經(jīng)導(dǎo)管血管閉塞可通過各種栓塞劑實現(xiàn)，包括可降解的明膠海綿和不可降解的產(chǎn)品，如聚乙烯醇栓塞微球.有研究顯示，在TACE/多柔比星治療BCLC A期和B期乙肝和或丙肝后性肝癌時，聚苯F涂層水凝膠微球的栓塞效果優(yōu)于聚丙烯微球[11].在本研究中，考慮到術(shù)后復(fù)發(fā)可能多次手術(shù)的問題，TACE術(shù)基本選用明膠海綿，原因在于明膠海綿可以再通，盡量將對肝功的影響降至最低.在TACE術(shù)后，最大限度的保留了肝臟功能，無一例患者因為術(shù)后并發(fā)癥影響序貫的MWA.

表1 TACE序貫MWA治療BCLC早期肝癌影響患者PFS的單因素分析

表2 TACE序貫MWA治療BCLC早期肝癌影響患者PFS的多因素分析

研究顯示，Child A級[12，13]是肝癌患者局部消融后影響預(yù)后的因素，與我們研究結(jié)論一致，在術(shù)后復(fù)發(fā)時間上，Child A級的PFS明顯長于Chlid B級的患者，也有報道指出腫瘤大小和對治療的反應(yīng)[14]也是影響預(yù)后的原因之一.與射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)相比，MWA可提供比射頻消融更好的腫瘤反映[15].一項來自亞洲的Meta分析顯示，MWA在3年生存率上略顯優(yōu)勢，但二者統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異； 在復(fù)發(fā)上，MWA明顯優(yōu)于RFA，尤其對腫瘤體積大的肝癌優(yōu)勢更顯著，二者具有統(tǒng)計學(xué)差異[16].在TACE聯(lián)合RFA和MWA治療大、中型HCC的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合RFA組1年，2年和3年累積生存率分別為68.30%，36.60%和14.60%，而TACE+MWA組分別為79.40%，53.00%和38.20%.TACE聯(lián)合RFA組無瘤生存率分別為53.70%，29.30%和12.20%，TACE聯(lián)合MWA組無瘤生存率分別為58.80%，38.20%和29.40%.兩組存活率的差異以及術(shù)后不良反應(yīng)的差異均無無統(tǒng)計學(xué)意義[17].在本研究中，全部病例采用TCAE序貫MWA，結(jié)果顯示腫瘤大小并不是影響PFS的主要因素.截止到隨訪之日，所有病人全部存活，故術(shù)后整體存活率需要進一步觀察研究.

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析.A：不同性別的患者； B：BCLC 0期和A期患者； C：不同Child分級患者.

在孤立大肝癌和多發(fā)肝癌的治療中，與單獨TACE相比，TACE+MWA在延長總生存期(overall survival，OS)方面具有更多優(yōu)勢，疾病進展時間延長[18].TACE+MWA組的進展時間和OS中位數(shù)分別為12.5 mo和26.6 mo，TACE組分別為6.7 mo和17.1 mo.TACE+MWA組的1年，2年和3年OS率分別為85.9%，59.8%和32.6%，TACE+MWA組的相應(yīng)復(fù)發(fā)率分別為47.8%，78.3%和94.6%，TACE組的復(fù)發(fā)率分別為74.7%，96.4%和97.6%.該研究的術(shù)后復(fù)發(fā)時間明顯長于我們的研究，但是我們發(fā)現(xiàn)，該研究中，應(yīng)用了50 mg的洛鉑灌注化療栓塞，術(shù)后出現(xiàn)了發(fā)熱(77.2%)，腹痛(68.5%)，嘔吐(39.1%)，Ⅰ-Ⅱ級骨髓抑制(3.2%)等并發(fā)癥，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于我們的研究，盡管我們的研究顯示復(fù)發(fā)時間相對較短，但是到隨訪時，患者1年的OS達到100%.在TACE術(shù)中應(yīng)用化療藥物可能推后復(fù)發(fā)的時間，但是是否對OS產(chǎn)生有益影響，還需要臨床大樣本、隨機、多中心的頭對頭的比較研究.據(jù)報道，腫瘤的數(shù)量預(yù)測了肝內(nèi)擴散的程度[19]，腫瘤個數(shù)越多復(fù)發(fā)的機會越高.在本研究中，納入的患者均為1-2個腫瘤，且多數(shù)患者為單發(fā)腫瘤，所以腫瘤個數(shù)并未為對PFS產(chǎn)生影響.HBV肝癌的患者中，女性和較低的PS評分是TACE術(shù)后乙肝病毒再激活的重要原因[20].女性也較男性患者更容易出現(xiàn)TACE術(shù)后嘔吐[21]，在本研究中，并未采用化療藥物，故出現(xiàn)嘔吐并發(fā)癥的比率大大降低，結(jié)果顯示女性比男性有更長的PFS，考慮是因為本研究的女性患者僅有6例，比率較低造成，而且所有患者均持續(xù)應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療，并未出現(xiàn)術(shù)后HBV再激活.鑒于男性患者有更高的吸煙、飲酒的比率[22]，故通常肝癌術(shù)后男性的OS低于女性患者.在本研究中，尚需繼續(xù)觀察.

本研究尚有不足之處，研究為單臂研究，未設(shè)置對照組，如手術(shù)切除或TACE序貫RAF治療組，在以后的研究中，可完善補充相關(guān)數(shù)據(jù)，對比不同治療方法的療效及安全性等。

通過本研究，對于HBV感染后的BCLC早期肝癌患者，TACE序貫MWA是有效的方法之一，且不良反應(yīng)少，性別、BCLC分級和Child分期是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素，抗病毒的全程管理和術(shù)后監(jiān)測對于管理HBV感染后的早期肝癌至關(guān)重要.

文章亮點

實驗背景

經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemo-embolization，TACE)和微波消融術(shù)(microwave ablation，MWA)是目前各大肝癌指南均推薦的肝癌治療方法，因不同國家和地區(qū)肝癌發(fā)生的誘因不完全相同，加之腫瘤異質(zhì)性等問題，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，影響患者的總生存期和生活質(zhì)量.

實驗動機

為了探討TACE序貫MWA治療巴薩羅那臨床肝癌分期(barcelona clinic liver cancer，BCLC)早期肝癌的效果，以及哪些因素可能影響術(shù)后無進展生存期(progressionfree-survival，PFS)，為臨床肝癌治療選擇和術(shù)后監(jiān)測提供一定的理論依據(jù).

實驗?zāi)繕?/p>

找出影響TACE序貫MWA治療BCLC早期肝癌術(shù)后的PFS因素，包括單因素與多因素分析的結(jié)果，作為以后臨床相同或相似手術(shù)后監(jiān)測復(fù)發(fā)的根據(jù)之一.

實驗方法

采用前瞻性研究方法，通過長期隨訪調(diào)查，記錄數(shù)據(jù).分析數(shù)據(jù)采用單因素及多因素分析，生存曲線采用Kaplan-Meier生存分析法.

實驗結(jié)果

本研究已達到實驗?zāi)康?，TACE序貫MWA治療BCLC早期肝癌手術(shù)總有效率為61.5%，病灶控制率為84.2%.中位PFS為7.3 mo(范圍2.3-34 mo)，說明TACE序貫MWA治療BCLC早期肝癌有效率尚可，病灶控制率較高.在影響術(shù)后PFS的單因素分析中，性別、年齡、腫瘤數(shù)目，Child分級和BCLC分期均有統(tǒng)計學(xué)差異.而在影響術(shù)后PFS的多因素分析結(jié)果中，Child分級、BCLC分期、性別顯示有統(tǒng)計學(xué)差異.提示在TACE序貫MWA治療早期肝癌后，要注意監(jiān)測Child分級、BCLC分期和性別，三者可能影響PFS.

實驗結(jié)論

本研究認為，TACE序貫MWA治療BCLC早期肝癌是臨床優(yōu)先考慮的治療策略之一，Child分級、BCLC分期、性別是影響術(shù)后PFS的重要因素.

展望前景

本組病例將繼續(xù)觀察研究，選擇OS為觀察終點，研究PFS和OS的關(guān)系，以及BCLC早期肝癌的整體OS究竟如何.