吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的效果觀察

王文彬

【摘要】 目的：探討吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床效果。方法：回顧性分析78例EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者，40例接受吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療納入觀察組，38例接受培美曲塞治療納入對(duì)照組。比較兩組患者的臨床療效、藥物不良反應(yīng)及存活率。結(jié)果：觀察組客觀緩解率和疾病控制率分別為52.50%、77.50%，高于對(duì)照組的28.95%和52.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組白細(xì)胞減少、血小板下降、皮疹發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組半年生存率為67.50%，高于對(duì)照組的44.74%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組總生存期3～11個(gè)月，中位生存期7.5個(gè)月;對(duì)照組總生存期2.5～9個(gè)月，中位生存期5個(gè)月。觀察組累積生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：晚期NSCLC患者發(fā)生EGFR-TKI耐藥后，使用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療，相比培美曲塞單一治療，可以有效緩解和控制病情，延長(zhǎng)患者生存期，不良反應(yīng)可耐受。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌; 表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑; 吉非替尼; 培美曲塞

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.21.013 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）21-00-03

Effects of Gefitinib Combined with Pemetrexed on EGFR-TKI-resistant NSCLC/WANG Wenbin.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（21）：-34

【Abstract】 Objective：To explore the clinical efficacy of gefitinib combined with pemetrexed in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） with epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI） resistance.Method：A total of 78 patients with advanced EGFR-TKI-resistant NSCLC were retrospectively analyzed.40 patients with gefitinib and pemetrexed were included in observation group，and 38 patients with pemetrexed were enrolled in control group.The clinical efficacy，adverse drug reactions and survival rate were compared between the two groups.Result：The objective remission rate and disease control rate in the observation group were 52.50% and 77.50% respectively，which were significantly higher than 28.95% and 52.63% in the control group（P<0.05）.The incidence rates of leukopenia，thrombocytopenia and rash in observation group were higher than those in control group（P<0.05）.There were no significant differences in the incidence rates of gastrointestinal reactions and alopecia between the two groups（P>0.05）.The half-year survival rate in observation group was 67.50%，higher than 44.74% in control group（P<0.05）.The overall survival time in observation group was 3 to 11 months，and the median survival time was 7.5 months.The overall survival time in control group was 2.5 to 9 months，and the median survival time was 5 months.The cumulative survival rate in observation group was greater than that in control group（P<0.05）.Conclusion：After EGFR-TKI resistance in patients with advanced NSCLC，gefitinib combined with pemetrexed can effectively alleviate and control the disease and prolong the survival time of patients with tolerable adverse reactions compared with pemetrexed monotherapy.

【Key words】 Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; Gefitinib; Pemetrexed

First-authors address：Huanggang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Huanggang 438000，China

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）早期癥狀隱匿，75%患者就診時(shí)已處于中晚期，出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移[1]。該病預(yù)后較差，只能通過化療延長(zhǎng)患者生存期、改善生活質(zhì)量。表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosinekinase inhibitor，EGFR-TKI）作為靶向治療藥物，是NSCLC的主要化療方案，但臨床上普遍發(fā)現(xiàn)化療1年左右患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性[2]，影響化療效果。本研究將吉非替尼聯(lián)合培美曲塞方案應(yīng)用于EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者，探討其臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2016年1月-2018年6月收治的EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者78例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，經(jīng)支氣管鏡病理學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)檢查診斷為NSCLC;肺癌晚期，TNM分期為ⅢA～Ⅳ期;首次于筆者所在醫(yī)院就診;初始NSCLC突變陽(yáng)性;既往接受EGFR-TKI治療（吉非替尼或厄洛替尼）后產(chǎn)生耐藥性;患者活動(dòng)狀態(tài)ECOG-ZPS評(píng)分≤2分，日常生活活動(dòng)能力Barthel指數(shù)≥50分，能從事輕體力活動(dòng)，生活自理;年齡<75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：除NSCLC外其他類型肺癌;繼發(fā)性肺癌;合并其他原發(fā)腫瘤;合并嚴(yán)重心腦血管疾病;治療期間及前后3個(gè)月參與其他藥物臨床試驗(yàn)或干預(yù)性研究;病歷資料不全，影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果缺失。根據(jù)患者化療方案，40例患者接受吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療，納入觀察組;38例患者接受培美曲塞治療，納入對(duì)照組。觀察組男33例，女7例;年齡43～74歲，平均（59.42±5.35）歲;

TNM分期：ⅢA期6例，ⅢB期16例，Ⅳ期18例;既往化療史：吉非替尼26例，厄洛替尼14例;ECOG-ZPS 評(píng)分0分10例，1分16例，2分14例;既往吸煙史33例。對(duì)照組男30例，女8例;年齡47～72歲，平均（57.53±4.89）歲;TNM分期：ⅢA期8例，ⅢB期15例，Ⅳ期15例;既往化療史：吉非替尼23例，厄洛替尼15例;ECOG-ZPS評(píng)分0分10例，1分13例，2分15例;既往吸煙史29例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組采用培美曲塞單一治療。注射用培美曲塞二鈉（商品名賽珍，規(guī)格0.2 g/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672，齊魯制藥有限公司）500 mg/m2，靜脈滴注，一個(gè)療程為21 d。觀察組采用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療。注射用培美曲塞二鈉用法用量同對(duì)照組;吉非替尼片（商品名易瑞沙，規(guī)格0.25 g×10片，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20040767，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100014，阿斯利康生物制藥公司）0.25 g/次，口服，1次/d，第8～21天。兩組患者均治療21 d為1個(gè)療程，共治療2～6個(gè)療程，直至患者出現(xiàn)明顯腫瘤進(jìn)展或無法耐受不良反應(yīng)。所有患者均于治療前7 d補(bǔ)充維生素B12（1 000 μg/d）和葉酸（400 μg/d），減少化療毒性反應(yīng)。治療前1 d開始口服地塞米松4 mg，2次/d，連服3 d，預(yù)防化療相關(guān)性皮疹。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。治療2個(gè)療程后，比較兩組患者的臨床療效。參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR），所有靶病灶消失，病理淋巴結(jié)直徑減少至10 mm，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)至正常水平，患者癥狀明改善;部分緩解（PR），靶病灶直徑減少30%及以上，腫瘤標(biāo)志物改善但未達(dá)到正常水平;疾病穩(wěn)定（SD），靶病灶直徑減小30%以下，增加20%及以下;疾病進(jìn)展（PD），靶病灶直徑增加20%以上，且直徑絕對(duì)值增加5 mm以上，或出現(xiàn)1個(gè)以上新病灶?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)：主要觀察白細(xì)胞減少、血小板下降、皮疹、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)。（3）存活率：截至2019年1月，記錄患者存活期。比較患者半年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組客觀緩解率和疾病控制率分別為52.50%和77.50%，均高于對(duì)照組的28.95%和52.63%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組白細(xì)胞減少、血小板下降、皮疹發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。均為Ⅰ～Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)，患者可以耐受，對(duì)癥處理后緩解，見表2。

2.3 兩組生存率比較

觀察組半年生存率為67.50%，高于對(duì)照組的44.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。截止至2019年1月，觀察組存活6例（15.00%），死亡34例（85.00%），總生存期3～11個(gè)月，中位生存期7.5個(gè)月;對(duì)照組存活3例（7.89%），死亡35例（92.11%），總生存期2.5～9個(gè)月，中位生存期5個(gè)月。觀察組累積生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=13.627，P<0.001），見圖1。

3 討論

EGFR是一種跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，可與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。Rajaram等[5]研究表明，肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌等多種癌癥患者可見EGFR表達(dá)增高。隨著基因研究的不斷深入，肺癌尤其是NSCLC患者采用EGFR-TKI靶向治療[6]，取得了顯著進(jìn)步。目前臨床上常用的EGFR-TKI藥物為吉非替尼、厄洛替尼，通過抑制EGFR信號(hào)通路，切斷腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。梁琨等[7]研究表明，吉非替尼對(duì)攜帶高表達(dá)EGFR腫瘤的患者更有效。

由于亞洲人肺癌EGFR突變率較高，我國(guó)患者突變率可達(dá)35%～40%，其中90%為L(zhǎng)858R和19號(hào)外顯因子缺失[8]。一線服用EGFR-TKI的患者，8～14個(gè)月后會(huì)發(fā)生耐藥，影響患者生存進(jìn)展。國(guó)內(nèi)外對(duì)于EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者后續(xù)治療研究較多，Langer等[9]研究表明使用培美曲塞具有較好的臨床效果。培美曲塞作為抗葉酸制劑，含有吡咯嘧啶基團(tuán)，能抑制二氫葉酸還原酶，影響葉酸合成，干擾細(xì)胞正常代謝，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。羅志兵等[10]研究表示，培美曲塞與順鉑聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用，應(yīng)用于晚期NSCLC患者，有效率可達(dá)56%，疾病控制率可達(dá)88%。

為探討EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者的后續(xù)治療方案，本研究應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療2個(gè)療程后，觀察組客觀緩解率為52.50%，高于對(duì)照組的28.95%;疾病控制率為77.50%，高于對(duì)照組的52.63%，說明吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療相比培美曲塞單一治療，具有較好的近期療效，病情緩解與控制較好。這一結(jié)果與Monica等[11]研究報(bào)道相符。另外，對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月以上隨訪，發(fā)現(xiàn)觀察組總生存期3～11個(gè)月，中位生存期7.5個(gè)月，半年生存率為67.50%;對(duì)照組總生存期2.5～9個(gè)月，中位生存期5個(gè)月，半年生存率為44.74%。從生存曲線可知，觀察組累積生存率明顯高于對(duì)照組，均說明了吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療可以有效延長(zhǎng)患者生存期，提高生存率。比較兩組患者的不良反應(yīng)，可知觀察組的血液學(xué)毒性要大于對(duì)照組，皮疹的發(fā)生率較高，這一結(jié)果與劉紅柳等[12]研究一致。提示臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)把握好使用劑量，密切關(guān)注患者的骨髓抑制情況，預(yù)防使用皮質(zhì)醇激素減少皮疹發(fā)生，以期提高患者對(duì)化療的耐受性。

綜上所述，晚期NSCLC患者發(fā)生EGFR-TKI耐藥后，使用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療，相比培美曲塞單一治療，可以有效緩解和控制病情，延長(zhǎng)患者生存期，不良反應(yīng)可耐受，可供臨床借鑒。

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（收稿日期：2019-03-07） （本文編輯：馬竹君）