C反應(yīng)蛋白、高尿酸血癥糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性研究

蘇弘薇 劉納 李玉蘭 譚兵

【摘 要】目的 探討C反應(yīng)蛋白、高尿酸血癥與2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度之間的關(guān)系。方法2型糖尿病高尿酸血癥合并頸動脈內(nèi)膜增厚53例（A組）、2型糖尿病合并頸動脈內(nèi)膜增厚50例（B組）、高尿酸血癥合并頸動脈內(nèi)膜增厚40例（C組）和健康對照組30例（D組），分別檢測血尿酸、C反應(yīng)蛋白、空腹血糖、胰島素、血脂、體重指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)等指標，應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀測定頸動脈內(nèi)膜中層厚度，分析與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系。結(jié)果 A組、B組、C組血清C反應(yīng)蛋白顯著高于D組（P<0.01），A組高于B組、C組（P<0.01）; A組、B組的IMT均較C組增厚（P<0.01），A組高于B組（P<0.01）。相關(guān)分析顯示：IMT與C反應(yīng)蛋白、血尿酸呈正相關(guān)，logistic回歸進行分析顯示，C反應(yīng)蛋白、血尿酸和HOMA-IR是IMT增厚的獨立危險因素。結(jié)論 血清C反應(yīng)蛋白升高、高尿酸血癥與胰島素抵抗密切相關(guān)，與2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度密切相關(guān)，共同參與促進了糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】糖尿病，2型;高尿酸血癥;C反應(yīng)蛋白;頸動脈內(nèi)膜中層厚度

Abstract Objective To investigate the relationship between C reactionprotein， uric acid and carotid intima thickness in patients with type 2 diabetes mellitus. Method We studied 53 type 2 diabetes mellitus patients have hyperuricemia combined and IMT increased （group A）， 50 type 2 diabetes mellitus patients have hyperuricemia （group B）， 53 ?patients have hyperuricemia and IMT increased （group C） and 30 healthy controls （group D）. Serum uric acid， C-reactionprotein， fasting blood glucose， insulin， serum lipids， body mass index and insulin resistance index weremeasured respectively. The color altrasound technique was used to detect the carotid artery intima-midia thickness. The correlative analysis of every parameter between carotid artery intima-media thickness were studed in 4 gourps was done. Result CRP in group A， group B and C group was significantly higher than in group D（P<0.01）， and CRP in group A was higher than that in group B and C（P<0.01）. IMT in group A and B were increased compared with C group（P<0.01）. Correlation analysis showed that IMT was positively correlated with C reactionprotein and serum uric acid. Logistic regression analysis showed that IMT was the dependent variable， C reactionprotein， blood urine and HOMA-IR were maybe independent risk factors for IMT increase. Conclusion The increase of serum C reactionprotein and hyperuricemia is closely related to insulin resistance. It is closely related to carotid artery intima-media thickness in type 2 diabetes， which contributes to the development of diabetic macrovascular complications.

Key words Diabetes mellitus， Type 2; Hyperuricemia; C reactionprotein; carotid intima-media thickness

【中圖分類號】R587.1【文獻標識碼】B【文章編號】1672-3783（2019）10-03--01

C反應(yīng)蛋白（C reactionprotein，CRP）是一種急性時相反應(yīng)蛋白，是一種非特異性的炎癥標志物，被認為是致動脈硬化的一個危險因素[1]。高尿酸血癥可引起心血管事件的發(fā)生，并與代謝綜合征的肥胖、高血脂、高血壓、胰島素抵抗及糖尿病等密切相關(guān)[2、3]。頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，IMT）是反映機體動脈粥樣硬化的早期指標，研究證實彩色多普勒超聲檢查IMT不僅是評價動脈粥樣硬化的可靠指標，也是預(yù)測未來發(fā)生心血管事件的獨立危險因素[4]。本文研究旨在探討CRP、高尿酸血癥2型糖尿病患者與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系，為臨床提供防治依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2017年10月柳州市人民醫(yī)院醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病患者103例，其中2型糖尿病高尿酸血癥合并頸動脈內(nèi)膜增厚53例（A組），男性35例，女性18例，平均年齡（62.51±8.78）;2型糖尿病合并頸動脈內(nèi)膜增厚50例（B組），男性33例，女性17例，平均年齡（63.65±8.59）;高尿酸血癥合并頸動脈內(nèi)膜增厚40例（C組），男性28例，女性12例，平均年齡（60.81±9.15）。并排除糖尿病急性并發(fā)癥、肝腎功能不全、嚴重感染、自身免疫性疾病及其藥物等其他繼發(fā)性疾病。同期體檢健康者30例，男性18例，女性12例，平均年齡（62.61±8.92）。

糖尿病診斷標準按1999年WWHO標準，空腹血糖（FBG）≥7.0mmol/L或餐后2h血糖（2hPG） ≥11.1mmol/L為糖尿病。高尿酸血癥（HUA）診斷標準，女性>360?mol/L，男性血尿酸>420?mol/L[3、5]。

1.2 臨床資料 記錄所有研究對象的病程、年齡、性別、身高、體重、收縮壓、舒張壓等資料。計算體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高（m2）。

1.3 生化指標檢測 采集清晨空腹肘靜脈血（被檢者空腹8-12小時），測定血尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、血脂、CRP等指標。血糖測定用葡萄糖氧化酶法，甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）用全自動生化分析儀測定，血尿酸用氧化酶法，胰島素測定用化學(xué)發(fā)光法，血CRP的測定選用速率散射比濁法。采用穩(wěn)態(tài)模型法（HOMA）計算胰島素抵抗數(shù)： ?HOMA-IR=（FINS×FPG）/22.5。

1.4 頸動脈內(nèi)膜中層厚度檢測 應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀，臥位檢查患者頸總動脈、左右頸內(nèi)、外動脈和頸動脈分叉處，取左右兩側(cè)頸動脈內(nèi)膜中層厚度的平均值作為最終的 IMT值，觀察頸動脈內(nèi)膜情況。診斷標準：IMT<1.0mm為正常;1.0mm≤IMT≤1.2mm為增厚;IMT>1.2mm，并有局限性隆起者，認為動脈粥樣硬化斑塊形成[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用 （） 表示;多組間比較采用方差分析，應(yīng)用Pearson進行相關(guān)分析，應(yīng)用logistic回歸進行危險因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料比較 ?各組病程、年齡、性別、舒張壓（DBP）比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。A組、B組、C組三組收縮壓（SBP）、體重指數(shù)（BMI）均高于D組有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1

2.2 各組生化結(jié)果比較 ?A組、B組FPG、2hPG、FINS、2hINS均高于C組、D組（P<0.05或P<0.01）;A組、B組、C組HOMA-IR高于D組（P<0.01），A組高于B組、C組（P<0.01）;A組、B組HbAIC高于C組、D組（P<0.05）;A組、B組、C組TG高于D組（P<0.05），A組、B組高于C組（P<0.05）;A組、B組、C組LDL-C高于D組（P<0.01），A組高于B組、C組（P<0.01）;A組比B組存在更明顯的糖脂代謝紊亂、高胰島素血癥及胰島素抵抗。見表1

2.3 各組CRP、血尿酸、IMT比較 ?A組、B組、C組血清CRP水平顯著高于D組（P<0.01），A組血清CRP水平高于B組、C組（P<0.01）。A組、C組血尿酸高于B組、D組（P<0.01）。A組的IMT高于B組、C組（P<0.01），B組的CIMI高于C組（P<0.01）。見表1

2.4 Pearson相關(guān)分析 ?2型糖尿病高尿酸合并合并頸動脈內(nèi)膜增厚組IMT與其他各種因素的相關(guān)分析結(jié)果顯示：IMT與CRP、HOMA-IR、血尿酸、TG、LDL-C、BMI呈顯著正相關(guān)（P<0.01），與年齡、病程、SBP、FPG、2hPG、FINS、HbAIC呈正相關(guān)（P<0.05），見表2。CRP與血尿酸、HOMA-IR、TG、LDL-C、IMI呈顯著正相關(guān)（r值分別為0.479、0.428、0.346、0.386、0.635（P<0.01），與SBP、FPG、2hPG、FINS、HbAIC呈正相關(guān)（r值分別，0.351、0.498、0.336、0.362、0.285，P<0.05）。在調(diào)整年齡、性別后，以上指標之間的相關(guān)性仍然存在。

2.5 logistic回歸分析?

糖尿病高尿酸合并頸動脈內(nèi)膜增厚組（A組）患者，以IMT為因變量，以其他因素（年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、FPG、2hPG、FINS、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HbAIC、HOMA-IR、血尿酸、CRP）為自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，有TG、LDL-C、SBP、HbAIC、HOMA-IR、BMI、血尿酸和CRP進入方程。提示CRP、HOMA-IR、TG、LDL-C、HbAIC、血尿酸和BMI可能為患者頸動脈內(nèi)膜增厚組的主要獨立危險因素。見表3

3 討論

隨著人們生活水平的提高、生活節(jié)奏的加快及人口老齡化，糖尿病的發(fā)生率明顯升高，大量臨床研究及流行病學(xué)資料已證實 [7] 2型糖尿病與動脈粥樣硬化關(guān)系密切，兩者共存可進一步增加心血管事件死亡風險。我國2型糖尿病患者合并動脈粥樣硬化的情況非常普遍，呈上升趨勢。動脈粥樣硬化其發(fā)生是個復(fù)雜的過程 ，多數(shù)學(xué)者認為動脈粥樣硬化與高尿酸、肥胖、高血壓、脂代謝紊亂、血糖異常等多種因素有關(guān)，胰島素抵抗與上述疾病密切相關(guān)，而血清CRP的變化又與胰島素抵抗有關(guān)聯(lián)。

CRP主要由肝臟合成，是一種炎性反應(yīng)蛋白，近年研究認為2型糖尿病可能是細胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，CRP與糖尿病大血管病變的密切相關(guān)。張月華等[8]研究發(fā)現(xiàn)CRP是老年型糖尿病發(fā)生大血管病變的重要危險因素，提示炎癥活動與血管內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)，與糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。本研究顯示A組、B組、C組CRP均增高，與黃漓莉等[9]的報道相似?？赡艿臋C制是：CRP可誘導(dǎo)單核細胞產(chǎn)生組織因子，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生黏附因子，促使動脈粥樣硬化處內(nèi)皮功能進一步受損，加速硬化進展。CRP與脂蛋白結(jié)合，由經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，繼而產(chǎn)生大量終末復(fù)合物，加速血管內(nèi)皮損傷[10]。本研究結(jié)果顯示，A組 CRP水平明顯高于 B、C組，B組又高于C組，CRP與IMT呈正相關(guān)，提示CRP可能是2型糖尿病和2型糖尿病合并大血管病變的危險因子。

胰島素抵抗與糖尿病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有密切的關(guān)系，胰島素抵抗貫穿糖尿病的始終，它是2型糖尿病及其并發(fā)癥的根源，也是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及嘌呤代謝紊亂的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，CRP是DPA-IMT的影響因素，提示2型糖尿病合并大血管病變存在慢性低度炎癥的狀態(tài)，慢性低水平炎癥通過加重2型糖尿病胰島素抵抗并促進其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[11、12]。有研究顯示，2型糖尿病患者使用胰島素增敏劑后，胰島素抵抗得到改善，同時CRP水平也相應(yīng)明顯降低，說明慢性炎癥與胰島素抵抗密切相關(guān)[12、13]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者血清CRP水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，HOMA-IR與IMT呈正相關(guān)，與王環(huán)軍等[14]報道相似。提示CRP與胰島素抵抗及IMT密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胰島素抵抗的可能機制為：炎癥細胞因子可介導(dǎo)內(nèi)皮功能受損;炎癥細胞因子直接影響胰島素信號傳導(dǎo)鏈;釋放抗炎細胞因子的白細胞介素-10減少;炎癥細胞因子介導(dǎo)脂肪分解，肝臟合成脂肪酸增多等。

高尿酸血癥是指人體內(nèi)嘌呤的代謝異常，使血清尿酸水平升高的疾病。高尿酸血癥時，尿酸鹽沉淀于血管壁，引起血管內(nèi)膜損傷及炎癥反應(yīng)，促進血小板的粘附聚集，還可以激活血小板;高尿酸也是胰島素抵抗綜合癥的一個標志，常合并高胰島素血癥、高血壓、高血脂等代謝紊亂，加速血管粥樣硬化;高尿酸伴隨氧自由基、過氧化氫等活性氧化生成增加并參與炎癥反應(yīng)，參與動脈粥硬化形成，與高血糖的損壞作用產(chǎn)生相疊加的致病作用[3];尿酸是一種氧化劑原，能通過氧化應(yīng)激和自由基生成的增多促進低密度脂蛋白（ LDL） 的氧化，自由基的增加是動脈粥樣硬化發(fā)生的主要途徑之一。UA 水平升高可促進LDL的氧化和脂質(zhì)過氧化，并且參與炎癥反應(yīng)，促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[15];高尿酸可以刺激血管平滑肌細胞增生和誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞功能異常，加快動脈硬化的發(fā)生[15]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病高血尿酸組的IMT高于尿酸正常組，糖尿病高血尿酸組的HOMA-IR明顯增加，與糖尿病血尿酸正常組比較（P<0.05）有統(tǒng)計學(xué)意義，說明高尿酸血癥與大血管病變密切相關(guān)，與其他研究結(jié)果相似[16]。提示高尿酸與胰島素抵抗密切相關(guān)，高尿酸血癥在糖尿病時加重了各種代謝的紊亂，促進了糖尿病大血管病變病變的發(fā)生發(fā)展。

CRP是與胰島素抵抗相關(guān)的反應(yīng)蛋白，機體存在胰島素抵抗狀態(tài)下可引起CRP水平升高，血尿酸升高。本研究相關(guān)分析顯示，2型糖尿病高尿酸患者IMT與HOMA-IR、高尿酸、CRP呈正相關(guān); 血清CRP水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，與血尿酸呈正相關(guān)。logistic回歸分析表明HOMA-IR、血尿酸、CRP為2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜增厚的主要獨立危險因素。

總之，血清CRP水平、胰島素抵抗、血尿酸濃度與糖尿病頸動脈內(nèi)膜增厚

關(guān)系密切，2型糖尿病胰島素抵抗、高尿酸血癥以及代謝紊亂，加速了2型糖尿病的大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。加強糖尿病管理，控制血糖，降低尿酸，改善胰島素抵抗，糾正代謝紊亂等綜合治療，防治2型糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

參考文獻

Haidari M， Javadi E， Sadeghi B， et al. Evaluation of C-reactive protein， a sensitive marker of inflammation， as a risk factor for stable coronary artery disease[J]. Clin Biochem， 2001，34（4）：309-315.

Qin L， Yang Z， Gu H，et al. Association between serum uric acid levels and cardiovascular disease in middle-aged and elderly Chinese individuals[J]. BMC Cardiovase Disord，2014，14：26.

龍艷，蘇珂，荀靖瓊等.2型糖尿病高尿酸血癥合并大血管病變與血清脂聯(lián)素的關(guān)系[J].中國實驗診斷學(xué)，2010，14（10）：1564-1566.

Sibal L，Agarwal SC，Home PD. Carotid intima -media thickness as a surrogate marker of cardiovascular disease in diabetes[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2011， 4： 23- 34.

中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中國糖尿病雜志，2014，22（8）：2-42.

Tapashetti RP，Guvva S，Patil SR，et al. C-reactive protein as predict of increased carotid intima media thickness in patients with chronic periodontitis[J].J Int Oral Health，2014，6（4）：47-52.

洪天配， 母義明， 紀立農(nóng)，等.2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物應(yīng)用專家共識[J].中國糖尿病雜志，2017，25（6）：481-492.

張月華 周嘉強.老年2型糖尿病白細胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、血管內(nèi)皮生長因子與大血管病變的相關(guān)性[J]. 中國老年學(xué)雜志 2015，35：5796-5798.

黃漓莉，蘇珂，于健，等. 2型糖尿病患者大血管病變與Hcy、CysC、hs-CRP的關(guān)系[J] . 廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（10）：1518-1520.

鄒軍.hs-CRP與2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性研究[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2010，8（22）：194-195.

陳濤，黃麗華，涂梅，等.2型糖尿病大血管病變患者足背動脈內(nèi)-中膜厚度與胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J]. 中國糖尿病雜志，2016，24（8）：712-715.

王亞嬌，蘇珂，龍艷，等.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清超敏C反應(yīng)蛋白與胰島素抵抗的相關(guān)性[J].《中國老年學(xué)雜志》，2014，17（6）：641-644.

李亞，龐靜，李社莉，等. 2型糖尿病肥胖患者胰島素抵抗與超敏C反應(yīng)蛋白的關(guān)系及胰島縈素增敏劑的干預(yù)作用[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（24）：4158-4160.

王環(huán)君，皮銀珍，譚榮，等. 新發(fā) 2 型糖尿病并代謝綜合征患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)影響因素分析[J]. 中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2016，44（5）：527-530.

彭喜濤，方宏超，崔明哲，等. 2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者血尿酸水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性[J]. 寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，38（7）：805-807.

姜玲，范潔，丁立群，等.老年高血壓患者血尿酸水平與頸動脈內(nèi)-中膜厚度及左室重構(gòu)的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（2） ： 315.