18F-FLT聯(lián)合18F-FDG診斷高分化肝癌一例

張威 許國(guó)輝 程祝忠 姚玉唐 何發(fā)偉 李勇 羅紅兵

四川省腫瘤醫(yī)院PET/CT中心，成都 610041

肝癌為我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，早期診斷、分期及療效評(píng)估可以指導(dǎo)醫(yī)師選擇正確的治療方法，改善患者預(yù)后[1]。PET/CT已成為肝臟腫瘤篩查及診斷的重要分子影像學(xué)技術(shù)。在臨床工作中，對(duì)于具有典型肝癌影像學(xué)征象的患者，診斷比較簡(jiǎn)單，但對(duì)缺乏特異性的患者的診斷較困難。本研究闡述了一例18F-FDG聯(lián)合18F-胸腺嘧啶脫氧核苷（18F-fluoro-3′-deoxy-3′-L-fluorothymidine，18F-FLT）診斷原發(fā)性高分化肝癌的診治過程，以提高診斷水平。

1 患者資料

患者男性，69歲，因“常規(guī)體檢CT發(fā)現(xiàn)肝占位6 d”入院，無明顯乏力惡心納差，有乙肝病史。入院后查體：腹部平軟，未見腹壁靜脈曲張，無壓痛及腹肌緊張，未觸及腹部包塊，肋緣下未觸及肝、脾，莫菲氏征陰性。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如下，生化：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶30.3 U/L（正常值為0.0～50.0 U/L），白蛋白40.9 g/L（正常值為36.0～55.0 g/L），總膽紅素18.6 μmol/L（正常值為2.0～24.0 μmol/L），直接膽紅素6.1 μmol/L（正常值為0.0～7.5 μmol/L），間接膽紅素11.0 μmol/L（正常值為1.7～17.0 μmol/L）；腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白16.0 μg/L（正常值為0～20.0 μg/L），癌胚抗原2.9 μg/L（正常值為0.0～5.0 μg/L）。CT肝臟三期增強(qiáng)掃描顯示（圖1）：肝左外葉上段低密度結(jié)節(jié)灶，大小約36 mm×39 mm，無明顯強(qiáng)化，邊界基本清晰，性質(zhì)難定，鑒于患者有乙肝病史，肝癌待排除。為進(jìn)一步診治行PET/CT檢查。

本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：201708093），患者于檢查前簽署了知情同意書。18F-FDG PET/CT采用德國(guó)西門子Biograph mct-64，患者空腹6 h以上，空腹血糖水平低于10 mmol/L，靜脈注射18F-FDG 4.0×109Bq/kg，安靜狀態(tài)下休息60 min后行18F-FDG PET/CT顯像（圖2）。圖像顯示：肝左外葉上段結(jié)節(jié)，18F-FDG代謝稍增高，SUVmax為2.8，病灶與鄰近肝實(shí)質(zhì)分界模糊，難以確定病灶性質(zhì)。次日行18F-氟代脫氧胸腺嘧啶（18F-fluoro-3′-deoxy-3′-L-fluorothymidine，18F-FLT）顯像（圖3），圖像提示：肝左葉病灶代謝活躍，SUVmax為11.2，病灶與鄰近正常肝實(shí)質(zhì)代謝差異明顯，高度懷疑肝癌。

圖1 患者男性，69歲，CT肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描橫斷圖像 圖中，A：肝臟平掃圖像；B：動(dòng)脈早期圖像；C：靜脈期圖像；D：延遲期圖像。病灶位于肝左外葉上段，呈低密度結(jié)節(jié)灶，邊界清晰，無明顯強(qiáng)化。CT:計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)。Fig.1 Dynamic contrast-enhanced CT imagings pf liver（male，69 years old）

圖2 患者男性，69歲，肝臟18F-FDG PET/CT圖像 圖中：A～C：肝臟結(jié)節(jié)橫斷面CT、PET、PET/CT融合圖像；D～F：肝臟結(jié)節(jié)冠狀面CT、PET、PET/CT融合圖像；G～I(xiàn)：肝臟結(jié)節(jié)矢狀面CT、PET、PET/CT融合圖像。圖中，肝左外葉上段結(jié)節(jié)，18F-FDG代謝稍增高，SUVmax為2.8，病灶與鄰近肝實(shí)質(zhì)分界模糊，肝臟本底代謝SUV為2.6～2.9。FDG：氟脫氧葡萄糖；PET：正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT：計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)；SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；SUV：標(biāo)準(zhǔn)化攝取值。Fig.2 18F-FDG PET/CT imaging of the liver（male，69 years old）

圖3 患者男性，69歲，肝臟18F-FLT PET/CT圖像 圖中，A～C：肝臟結(jié)節(jié)橫斷面CT、PET、PET/CT融合圖像；D～F：肝臟結(jié)節(jié)冠狀面CT、PET、PET/CT融合圖像；G～I(xiàn)：肝臟結(jié)節(jié)矢狀面CT、PET、PET/CT融合圖像。圖中，肝左葉病灶代謝活躍，SUVmax為11.2，病灶與鄰近正常肝實(shí)質(zhì)代謝差異明顯，肝臟本底代謝SUV為4.6～5.0。FLT：胸苷；PET：正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT：計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)；SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；SUV：標(biāo)準(zhǔn)化攝取值。Fig.3 18F-FLT PET/CT imaging of the liver（male，69 years old）

患者有手術(shù)指征，無手術(shù)絕對(duì)禁忌癥，行腹腔鏡下肝占位切除術(shù)+腹腔黏連松弛術(shù)+腹腔沖洗引流術(shù)，手術(shù)順利；送檢病灶大小約4 cm×4 cm×3.5 cm。術(shù)后病理結(jié)果（圖4）：肝左外葉高中分化肝細(xì)胞癌，切緣未見癌，周圍肝組織示結(jié)節(jié)性肝硬化。

圖4 患者男性，69歲，肝臟左外葉高中分化肝癌病理圖（蘇木精-伊紅染色，×100）Fig.4 Pathological chart of high differentiated hepatocellular carcinoma in the left lateral lobe of the liver（69 years old）

2 討論

原發(fā)性肝癌是亞洲，特別是東南亞地區(qū)的高發(fā)癌種，是肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮發(fā)生的惡性腫瘤[1]。男性稍多于女性，多在中年后發(fā)病，其病因尚不完全清楚，與乙型和丙型肝炎、肝硬化、真菌及其毒素如黃曲霉素等因素相關(guān)[2]。甲胎蛋白（AFP）陽性者占70%～90%。在我國(guó)，原發(fā)性肝癌大部分由慢性乙型肝炎引起，患者常合并肝硬化。本研究報(bào)道的患者有乙肝病史，平時(shí)無明顯特異性癥狀，腫瘤標(biāo)志物正常。常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肝左葉占位。

肝臟占位的良惡性鑒別對(duì)于臨床診斷及治療具有重要意義[2]。常用的影像學(xué)檢查方法主要有超聲、CT和MRI，多數(shù)情況下，CT和MRI平掃難以對(duì)肝臟占位的良惡性提供定性診斷，增強(qiáng)掃描對(duì)肝癌診斷具有重要價(jià)值。但上述幾種檢查方法主要基于疾病的形態(tài)學(xué)影像及血供特點(diǎn)，缺乏腫瘤病灶的代謝信息[3]。同時(shí)，由于解剖位置的關(guān)系，當(dāng)腫瘤位于普通影像學(xué)檢查的死角時(shí)，增強(qiáng)掃描也有可能誤診或漏診；另外當(dāng)肝臟占位缺乏典型影像學(xué)征象時(shí)，依據(jù)形態(tài)學(xué)影像及血供特點(diǎn)難以確定病灶性質(zhì)[3-4]。本研究中該例患者CT三期增強(qiáng)掃描均顯示肝左葉病灶無明顯強(qiáng)化，提示病灶血供不豐富，缺乏肝癌典型的影像學(xué)特征，故難以對(duì)病灶性質(zhì)做出判斷。在實(shí)際的臨床工作中，臨床醫(yī)師經(jīng)常遇到這種病例。PET/CT的出現(xiàn)為肝臟結(jié)節(jié)的鑒別診斷提供了新方法。

PET/CT是PET與CT有機(jī)融合的新型設(shè)備，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，使病灶的代謝特征與形態(tài)學(xué)特征相互融合。目前，18F-FDG PET已廣泛應(yīng)用于腫瘤良惡性的鑒別、分期和再分期、療效監(jiān)測(cè)、治療后復(fù)發(fā)和壞死的鑒別等，在腫瘤的治療決策中發(fā)揮越來越重要的作用，但18F-FDG并不是腫瘤的特異性顯像劑。一些分化較好的惡性腫瘤不攝取或攝取較少的18F-FDG[4-6]。正如本文病例，18F-FDG PET/CT顯像時(shí)肝左外葉上段病灶與肝實(shí)質(zhì)分界不清，病灶與正常肝實(shí)質(zhì)的代謝差別不明顯，故仍然難以確定病灶性質(zhì)。

肝細(xì)胞癌因腫瘤細(xì)胞分化程度不同對(duì)18F-FDG攝取的差別很大。分化較好的肝細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有一定水平的葡萄糖-6-磷酸酶，可將進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并經(jīng)已糖激酶催化生成的6-磷酸-18F-FDG水解，去掉6-磷酸，生成18F-FDG，18F-FDG可通過細(xì)胞膜被腫瘤細(xì)胞清除，PET顯像無18F-FDG積聚，導(dǎo)致癌灶攝取18F-FDG不高[5]，因此出現(xiàn)假陰性結(jié)果，這導(dǎo)致18F-FDG PET在診斷肝癌方面受到一定限制[6]。諸多文獻(xiàn)指出PET診斷肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的靈敏度只有50%左右[5-10]。目前全世界范圍內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)全面取代18F-FDG的正電子藥物，因此彌補(bǔ)18F-FDG PET的不足已成為開發(fā)新的正電子藥物及臨床應(yīng)用研究的目標(biāo)和發(fā)展的動(dòng)力。

18F-FLT是近年來比較受關(guān)注的新型正電子示蹤劑，屬于胸腺嘧啶的類似物，在限速酶胸苷激酶（thymidine kinase1，TK1）的作用下參與DNA合成，其利用TK1催化的磷酸化作用來評(píng)價(jià)DNA的復(fù)制過程，通過反映TK1的活性間接反映腫瘤細(xì)胞的增殖狀況，從而評(píng)估腫瘤細(xì)胞DNA的合成和細(xì)胞增殖活性，有助于對(duì)腫瘤進(jìn)行良惡性鑒別、療效評(píng)估和預(yù)后判斷，是目前性能較好的核酸代謝顯像劑[7-9]。在正常生理情況下，18F-FLT在肝臟的代謝比較旺盛，但它仍然可以反映肝癌細(xì)胞的增殖狀態(tài)。本文中該病例在行18F-FLT PET/CT顯像時(shí)，病灶區(qū)域的代謝明顯高于肝實(shí)質(zhì)，提示病灶增殖活躍，懷疑肝癌。在PET/CT圖像中不難看出：兩種顯像劑對(duì)同一病灶的顯像差異明顯，18F-FLT可以比18F-FDG更好地反映腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài)。18F-FDG和18F-FLT的聯(lián)合使用及18F-FLT的重要補(bǔ)充價(jià)值對(duì)該病灶的早期判斷及臨床醫(yī)師的決策起了重要作用。

盡管大腦、縱隔及小腸等在生理情況下攝取18F-FLT的量都明顯低于18F-FDG，但用18F-FLT描述腫瘤的生物學(xué)特征比18F-FDG更具有優(yōu)勢(shì)[10-16]。若聯(lián)合CT和MRI對(duì)肝臟腫瘤進(jìn)行檢測(cè)，肯定會(huì)提高檢出的特異度，并對(duì)良惡性腫瘤的區(qū)分提供有效的幫助。

目前，研究人員更注重對(duì)腫瘤治療前后反應(yīng)的早期評(píng)價(jià)。傳統(tǒng)顯像如CT及MRI主要比較治療前后的形態(tài)學(xué)改變，但腫瘤要發(fā)生形態(tài)學(xué)的改變一般都需要數(shù)周甚至數(shù)月，這樣就達(dá)不到早期評(píng)價(jià)的目的[14-18]。有文獻(xiàn)表明，PET在HCC射頻消融治療后7 d即可觀察到病灶的殘留情況，早于傳統(tǒng)影像學(xué)手段CT和MRI[10-13]，同時(shí)Troost等[19]和Dittmann等[20]研究指出，18F-FLT PET可以監(jiān)測(cè)腫瘤治療的早期反應(yīng)，病灶攝取信號(hào)的改變?cè)谀[瘤形態(tài)學(xué)改變之前，18F-FLT用于腫瘤早期反應(yīng)的效果評(píng)價(jià)要顯著好于18F-FDG。

近年來，大量的研究證實(shí)11C-乙酸鹽PET/CT也可以彌補(bǔ)18F-FDG在肝癌診斷中的不足，存在較好的互補(bǔ)關(guān)系，這與兩種顯像劑參與腫瘤細(xì)胞內(nèi)不同的代謝途徑有關(guān)[21-28]。18F-FDG主要參與細(xì)胞葡萄糖無氧酵解過程，而11C-乙酸鹽的滯留量與脂肪酸磷脂合成過程有關(guān)，間接反映的是腫瘤細(xì)胞的有氧代謝途徑。腫瘤細(xì)胞內(nèi)主要的供能途徑隨腫瘤惡性程度的提高由有氧代謝逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧酵解。18F-FDG對(duì)分化好、惡性程度低的腫瘤檢出率高，而11C-乙酸鹽則相反。既往研究提示11C-乙酸鹽PET對(duì)分化好的HCC病灶診斷陽性率高，而18F-FDG PET對(duì)分化差的HCC病灶敏感，其他類型的肝臟惡性病變11C-乙酸鹽PET均為陰性[24-28]。18F-FDG和11C-乙酸鹽示蹤劑聯(lián)合應(yīng)用可以提高PET/CT顯像對(duì)肝癌診斷的準(zhǔn)確率，降低漏診率和誤診率，為肝癌患者擬定治療方案和隨訪提供了可靠的診斷依據(jù)[19-28]。

本文病例中，兩種顯像劑對(duì)同一病灶的顯示差異顯著，也充分體現(xiàn)了不同顯像劑的聯(lián)合使用對(duì)肝臟不典型性或非特異性病變的初期診斷具有重要價(jià)值。因此，臨床監(jiān)測(cè)腫瘤或?qū)δ[瘤療效進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，要考慮肝臟腫瘤的不同類型及特征；同時(shí)在條件允許的情況下，最好能夠多種輔助檢查同時(shí)進(jìn)行并綜合分析，這樣能夠明顯提高檢測(cè)的靈敏度和特異度，為臨床的診斷及治療提供一定的價(jià)值。