177Lu-PSMA靶向治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的研究進(jìn)展

趙艷紅 陳躍

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，核醫(yī)學(xué)與分子影像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，瀘州 646000

前列腺癌是全球男性發(fā)病率第二的惡性腫瘤[1]，也是成年男性癌癥死亡的第二大原因[2]。目前，前列腺癌的主要治療方法有手術(shù)、放療、化療、雄激素剝奪治療等。然而，隨著患者病情的進(jìn)展，這些療法的療效會(huì)逐漸降低甚至完全無效[3]。在經(jīng)過18～24個(gè)月的雄激素剝奪治療后，幾乎所有患者都會(huì)逐漸演變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔╟astration-resistant prostate cancer，CRPC）；其中約86%的CRPC發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC），這是導(dǎo)致前列腺癌患者死亡的主要原因。目前缺少有效的治療方法來治療這一疾病階段的患者，且患者預(yù)后差，現(xiàn)迫切需要找到治療mCRPC的新方法。

近年來，放射性核素標(biāo)記的前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）配體已被用于前列腺癌的診斷和治療。由于放射性配體治療（radioligand therapy，RLT）轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者已取得良好療效[4]，促進(jìn)了177Lu標(biāo)記的PSMA配體在前列腺癌診療中的應(yīng)用研究。對常規(guī)治療方法抵抗的mCRPC患者來說，177Lu標(biāo)記的PSMA配體靶向治療是一種極具希望的新的治療方法。

1 177Lu標(biāo)記的PSMA配體

放射性核素標(biāo)記的配體通常由3部分組成：放射性核素、載體和連接分子（螯合劑等）。

與其他常用的治療性放射性核素相比，177Lu展現(xiàn)出有利的治療特性：釋放低能β射線可用于治療，最大組織穿透直徑＜3 mm，能精確地破壞小的腫瘤及轉(zhuǎn)移性病變，并且對周圍正常組織的損傷較?。会尫诺湍堞蒙渚€，可進(jìn)行SPECT/CT顯像和劑量測定；物理半衰期較長（6.7 d），能進(jìn)行遠(yuǎn)距離運(yùn)輸；不良反應(yīng)小，成本可以接受；生產(chǎn)潛力大，易于輻射防護(hù)。

PSMA（圖1）是一種II型跨膜蛋白（雙核膜結(jié)合鋅蛋白酶），也被稱作葉酸水解酶I或谷氨酸羧肽酶II，具有葉酸水解酶和N-乙酰基化α-酸性二肽酶兩種酶的活性。PSMA含有750個(gè)氨基酸，包括3個(gè)部分：膜內(nèi)段、跨膜段及膜外段（分別含19、24、707個(gè)氨基酸）。膜內(nèi)段和膜外段含多個(gè)表位，可與多種單克隆抗體結(jié)合，特別是膜外段表位，是近年研究的熱點(diǎn)。PSMA在大多數(shù)前列腺腫瘤細(xì)胞表面、腫瘤相關(guān)新血管上高表達(dá)[5,6]，表達(dá)水平隨著腫瘤去分化程度、轉(zhuǎn)移性和激素抵抗性的增加而增加[7-9]。即使多次行RLT后轉(zhuǎn)移灶中的PSMA仍保持高表達(dá)，進(jìn)而能重復(fù)靜脈注射放射性配體進(jìn)行全身性RLT[10]。此外，PSMA在前列腺上皮、小腸、肝、腎和唾液腺等正常人體組織中低表達(dá)，表達(dá)水平僅為前列腺癌的1‰～1%[11]。PSMA的配體與PSMA親和力高，結(jié)合后通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吞作用內(nèi)化。因此PSMA被認(rèn)為是前列腺癌診斷和治療的理想靶點(diǎn)。

PSMA配體主要包括PSMA的單克隆抗體（如7E11、J591等）和小分子抑制劑（如PSMA-11、PSMA-617、PSMA-I&T、MIP-1095、MIP-1072、MIP-1404、MIP-1405、DCFBC、DCFPyl、PAMA-1007）（PSMA-617、PSMA I&T結(jié)構(gòu)式分別見圖2、圖3）。表1中主要介紹與治療相關(guān)的PSMA配體。單克隆抗體顯像劑具有固有局限性（抗體分子質(zhì)量相對較大，腫瘤組織滲透性差，血液清除慢，顯像所需時(shí)間延長，圖像對比度不理想）。PSMA的小分子抑制劑：分子質(zhì)量小，克服了抗體配體固有的局限性，對PSMA有較高的親和力，組織內(nèi)化率高，具有更快的組織分布和血液清除（腫瘤背景比高），成為PSMA高表達(dá)的前列腺癌診療藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。近年來研究報(bào)道的177Lu-PSMA配體主要包括：177Lu-J591、177Lu-PSMA-617和177Lu-PSMA I&T。其中177Lu-PSMA-617、177Lu-PSMA I&T具有更好的應(yīng)用前景，療效更好、不良反應(yīng)更小。

圖1 前列腺特異性膜抗原結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 Schematic diagram of prostate specific membrane antigen

圖2 前列腺特異性膜抗原-617結(jié)構(gòu)式Fig.2 Chemical structure formula of prostate specific membrane antigen-617

圖3 前列腺特異性膜抗原I&T結(jié)構(gòu)式Fig.3 Chemical structure formula of prostate specific membrane antigen I&T

表1 前列腺癌治療相關(guān)性前列腺特異性膜抗原配體的特點(diǎn)Table 1 Characteristics of prostate specific membrane antigen ligands associated with prostate cancer treatment

2 177Lu-PSMA RLT的適應(yīng)征和禁忌證

177Lu-PSMA RLT的適應(yīng)征：PSMA成像證實(shí)腫瘤PSMA表達(dá)陽性（前提條件）、mCRPC現(xiàn)有治療方法用盡后病情逐漸進(jìn)展、具有足夠的骨髓儲(chǔ)備（白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞3.0×109個(gè)/L和血小板計(jì)數(shù)＞75×109個(gè)/L）、血清肌酐＜標(biāo)準(zhǔn)上限的2倍、肝轉(zhuǎn)氨酶水平＜正常上限的5倍、骨髓抑制治療后間隔6周。泌尿道梗阻是RLT的相對禁忌證，目前無絕對禁忌證報(bào)道[12]。

3 行177Lu-PSMA-RLT前的準(zhǔn)備

分子成像證實(shí)腫瘤病灶PSMA表達(dá)陽性是進(jìn)行PSMA-RLT的前提。68Ga-PSMA PET/CT顯像是前列腺癌患者行個(gè)體化PSMA-RLT的關(guān)鍵技術(shù)[13]，可以改變部分患者的治療方案[13-14]，還可以在局灶性或根治性治療前幫助決策[15]。許多研究結(jié)果顯示68Ga-PSMA PET/CT優(yōu)于傳統(tǒng)成像（如CT、MRI、骨掃描、18F-FDG及膽堿PET/CT等），它的靈敏度和特異度更高，特別是對于生化復(fù)發(fā)和前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平低者[16-19]。同時(shí)，PSMA PET成像有助于對177Lu-PSMA RLT后的患者進(jìn)行隨訪，提高RLT的療效和安全性[20-21]。RLT 之前需行腎動(dòng)態(tài)顯像評估腎功能并排除阻塞性功能障礙。

4 177Lu-PSMA RLT的劑量和給藥方法及治療后器官輻射吸收劑量

至今為止，177Lu-PSMA的標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量尚未確定，多數(shù)報(bào)道中使用的活度為每周期6.0 GBq左右[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道使用9.3 GBq的活度時(shí)，結(jié)果顯示：如果排除彌漫性紅細(xì)胞浸潤和廣泛化療預(yù)處理的患者，每兩個(gè)月行3次9.3 GBq177Lu-PSMA-617治療，患者的耐受性良好[22]。Kulkarni等[23]報(bào)道單一周期治療的最高活度為9.7 GBq時(shí)，沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。每隔6～8周行一次RLT，共4～6次。

緩慢靜脈內(nèi)注射177Lu-PSMA（30～60 s），治療過程中，患者需進(jìn)行充分水化，應(yīng)鼓勵(lì)患者多飲水，給藥后再靜脈內(nèi)輸注至少1000 mL林格溶液或生理鹽水以加速腎清除[24]。

177Lu衰變釋放出γ射線，因此177Lu-PSMA RLT后能行SPECT/CT顯像和劑量測定。177Lu-PSMA RLT后，由于個(gè)體反應(yīng)差異大，對患者進(jìn)行治療劑量評估是必須的[25-26]。在所有患者的淚腺、唾液腺、肝、脾、腎、腸和膀胱中，都能觀察到正常的生理性攝取。177Lu-PSMA主要的靶器官是腎臟、骨髓和唾液腺，具有最高吸收劑量的器官是唾液腺，其次是腎臟[27]。有研究結(jié)果顯示腫瘤的輻射吸收劑量比重要器官（腎臟、唾液腺）高6～12倍[28]。

非腫瘤結(jié)合示蹤劑主要通過腎臟排泄，約一半的放射性藥物在注射后24 h內(nèi)排出，在48 h內(nèi)基本全部排出。治療前行腎顯像可排除尿路梗阻。177Lu-PSMA靜脈注射后，需充分水化，促進(jìn)放射性藥物的清除。如果發(fā)生尿液流動(dòng)障礙，可應(yīng)用利尿劑促進(jìn)未結(jié)合的177Lu-PSMA排泄[24,29]。骨髓是重要的劑量限制器官，彌漫性骨髓受累是導(dǎo)致高級別骨髓毒性的危險(xiǎn)因素，但可以通過PSMA成像預(yù)先評估[30]。在治療前30 min至放射性藥物注射后4 h用冰袋冷敷唾液腺，可減少唾液腺對177Lu-PSMA的攝取。

5 177Lu-PSMA RLT的療效評估

療效評估主要根據(jù)PSA的變化，同時(shí)還可以通過影像學(xué)、生活質(zhì)量來評估。使用前列腺癌第3工作組（PCWG3）標(biāo)準(zhǔn)，PSA作為評估療效的主要標(biāo)志物，根據(jù)PSA的變化分為：任何程度的PSA下降、PSA下降≥50%、PSA增加。RLT后從基線起至少2周PSA下降≥50%被認(rèn)為對治療具有反應(yīng)（生化反應(yīng)）[31]，PSA增加表明病情進(jìn)展。

與常規(guī)藥物相比，放射性藥物的不良反應(yīng)和療效主要取決于對正常組織和腫瘤組織的輻射吸收劑量。許多研究證明177Lu-PSMA RLT是安全、有效的[30,32-34]。

5.1 治療反應(yīng)

表2列出了一些關(guān)于177Lu-PSMA的回顧性研究，行177Lu-PSMA RLT后約70%的患者PSA下降，半數(shù)患者PSA下降有望超過50%。

其中約30%的mCRPC患者對RLT沒有任何反應(yīng)。有研究表示初始PSA反應(yīng)與治療活度無關(guān)[22]。第一個(gè)周期治療后無反應(yīng)者中相當(dāng)數(shù)量患者表現(xiàn)出延遲反應(yīng)[35-36]。

Hofman等[37]報(bào)道了一項(xiàng)II期前瞻性試驗(yàn)，選擇了30例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的進(jìn)展性mCRPC患者，其中，97%的患者出現(xiàn)了不同程度的PSA下降，57%的患者PSA下降≥50%，43%的患者PSA下降≥80%。

von Eyben等[38]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示：對于mCRPC患者，177Lu-PSMA RLT治療比三線治療（包括恩雜魯胺、卡巴他賽、阿比特龍）效果更好，不良反應(yīng)更少。該研究分析了包括669例患者在內(nèi)的12項(xiàng)177Lu-PSMA RLT研究報(bào)道（其中177Lu-J591、177Lu-PSMA-617、177Lu-PSMA-617分別為2、1、9篇），與三線治療相比，177Lu-PSMA RLT具有更顯著的PSA下降≥50%（平均比例為44%vs.22%），更高的客觀緩解率（31/109vs.43/275），中位生存期更長（14個(gè)月vs.11個(gè)月），沒有頻繁地導(dǎo)致治療中止（0/469vs.22/66）。

另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示：共10項(xiàng)研究（其中177Lu-J591、177Lu-PSMA I&T、177Lu-PSMA-617分別為3、2、6篇，其中1篇同時(shí)包括177Lu-PSMA-617和177Lu-PSMA I&T）納入分析，總樣本量為369例（334例可分析），220例經(jīng)歷了PSA下降，其中PSA下降＞50%的比例為37%[39]。

有研究結(jié)果顯示堿性磷酸酶升高和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是負(fù)面預(yù)測因子，治療周期數(shù)是生化反應(yīng)的陽性預(yù)測因子[10]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在單因素分析中，年齡越小，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平越高，治療前血紅蛋白水平越低，Gleason評分越高，血小板數(shù)量越多，C-反應(yīng)蛋白越高，需止痛藥物治療及乳酸脫氫酶越高對治療反應(yīng)有負(fù)面影響；在多變量分析中，最重要的獨(dú)立因素是血小板數(shù)量和經(jīng)常需要止痛藥。治療反應(yīng)與病灶吸收劑量、先前的治療及測量因素?zé)o關(guān)[40]。

表2 177Lu-前列腺特異性膜抗原治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的療效Table 2 Therapeutic effect of 177Lu-prostate specific membrane antigen on metastatic castration resistant prostate cancer

5.2 生存期、生活質(zhì)量

177Lu-PSMA RLT有望延遲多數(shù)患者的總體生存期（overall survival，OS），還能提高患者的生活質(zhì)量。

Rahbar等[33]的研究結(jié)果顯示：177Lu-PSMA-617治療組與歷史最佳支持治療組相比，中位OS明顯更長（29.4周vs.19.7周），但沒有對177Lu-PSMA-617治療組中反應(yīng)者和無反應(yīng)者進(jìn)行比較。

Ahmadzadehfar等[36]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與無PSA下降者相比，RLT反應(yīng)陽性者（無論P(yáng)SA下降率程度如何）中位OS顯著延長（第一個(gè)周期后中位OS為68周vs.33周）。Br?uer等[41]也得出了類似的結(jié)果：第一周期后PSA下降和初始堿性磷酸酶水平＜220 U/L是終末期mCRPC患者較長中位OS的預(yù)測因子。

Ahmadzadehfar等[42]進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示：無肝臟受累，白蛋白和血紅蛋白水平高，谷草轉(zhuǎn)氨酶水平低的患者的中位OS更長。PSA水平下降超過14%是OS最重要的反應(yīng)參數(shù)。

Rahbar等[24]在一項(xiàng)關(guān)于OS的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)：初始PSA下降≥50%、初始乳酸脫氫酶、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、二線化療或223Ra放療史對生存無影響，而任何初始PSA下降、初始堿性磷酸酶＜220 U/L和累積注射活性≥18.8 GBq與更長OS相關(guān)。逐步分析顯示PSA下降≥20.87%是預(yù)測更長OS最顯著的臨界值，其在多變量分析中仍然是改善OS的獨(dú)立預(yù)測因子。

行177Lu-PSMA RLT后約半數(shù)有癥狀的患者疼痛明顯緩解，生活質(zhì)量得到明顯改善[20,28,32,43]。

6 行177Lu-PSMA RLT后的不良反應(yīng)

根據(jù)常見毒性標(biāo)準(zhǔn)分析不良事件。不良反應(yīng)主要包括：血液學(xué)毒性，貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少；非血液學(xué)毒性，肝腎毒性、胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐）、干燥綜合征、疲勞等。表3列出了一些關(guān)于177Lu-PSMA-617相關(guān)報(bào)道的不良反應(yīng)。177Lu-PSMA RLT的不良反應(yīng)更輕微，安全、耐受性更好，是mCRPC患者安全的選擇。

7 小結(jié)

對于PSMA高表達(dá)的mCRPC患者而言，177Lu-PSMA RLT是安全、有效、低毒的，患者耐受性好；既控制了病情，又提高了患者的生活質(zhì)量、延長了患者的OS，是有希望治療mCRPC患者的新方法。177Lu-PSMA RLT在全世界越來越多的中心開展。Endocyte公司將很快開始一項(xiàng)多中心III期注冊試驗(yàn)[44]。越來越多關(guān)于生化反應(yīng)和OS預(yù)測參數(shù)的研究正在進(jìn)行，這些研究結(jié)果還需要通過更大樣本的前瞻性試驗(yàn)來證實(shí)。雖然目前的研究主要集中在經(jīng)過嚴(yán)重預(yù)治療的終末期mCRPC，但早期治療的安全性和有效性也值得評估。177Lu-PSMA RLT有望成為前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。

表3 177Lu-前列腺特異性膜抗原治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的不良反應(yīng)Table 3 Adverse reactions of 177Lu-prostate specific membrane antigen in the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer