脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)2型1家系報道

王靖靖，趙冰潔，郭嬌嬌，張 碩，朱 輝

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院二部 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130021)

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCAs)是一類大多數(shù)呈常染色體顯性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，為單基因遺傳，具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性[1]。目前有28個基因位點已被定位，其中SCAs亞型中已經(jīng)被克隆的致病基因有18個[2，3]，主要臨床表現(xiàn)為平衡及協(xié)調(diào)能力的進(jìn)行性惡化。SCAs的發(fā)病與種族和國家有關(guān)?，F(xiàn)將我科收治的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)2型1家系報道如下。

1 臨床資料

先證者(III 12)女，27歲，因“進(jìn)行性走路不穩(wěn)伴言語不清1年半”于2017年12月收治入院，患者于1年半前無明顯誘因出現(xiàn)走路不穩(wěn)，自感雙下肢無力、沉重，上樓梯費力，伴有言語不清，表現(xiàn)為發(fā)音困難，主要為節(jié)奏變化。未給予系統(tǒng)治療，癥狀逐漸加重，出現(xiàn)走路搖晃，不能走直線，協(xié)調(diào)動作差，偶有視物雙影，現(xiàn)為求進(jìn)一步診治入住我科。病程中無眩暈、無耳鳴、無靜止性震顫，飲食尚可，大小便尚可。既往身體健康，無傳染病史，無食物及藥物過敏史，無外傷史，無吸煙飲酒史，否認(rèn)近親婚配。父親身體健康，其母、舅舅與弟弟有類似行走不穩(wěn)病史，其母于42歲發(fā)病，病情逐漸加重，出現(xiàn)不能自理，后臥床，現(xiàn)已去世。其舅舅于37歲發(fā)病，現(xiàn)不能獨立行走，目前尚存。其弟弟現(xiàn)24歲于2017年6月份發(fā)病。圖1為其家系圖譜。查體：血壓132/70 mmHg，心率68次/分，神清，言語含混，分節(jié)樣語言，向右注視時可見慢眼動，余顱神經(jīng)檢查正常，四肢肌力5級，四肢肌張力正常，雙上肢腱反射減弱，感覺檢查未見異常，雙上肢指鼻試驗穩(wěn)準(zhǔn)，雙下肢跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，昂白氏征陽性。相關(guān)檢查及化驗：血尿常規(guī)、肝腎功能、葉酸、維生素B12，腫瘤標(biāo)志物結(jié)果正常，梅毒抗體及HIV抗體陰性。頭顱磁共振示：未見明顯異常。消化系彩超：肝膽胰脾未見異常。ATXN2基因檢測結(jié)果：CAG重復(fù)次數(shù)超過正常范圍，為41次，符合SCA2致病特征(表1、圖2所示)。其弟ATXN2基因檢測結(jié)果：CAG重復(fù)次數(shù)為40次(表2、圖3所示)

圖1 家系圖譜

圖2 先證者SCA2毛細(xì)血管電泳檢測結(jié)果，正常數(shù)目為19(粗箭頭所示)，異常數(shù)目為41(細(xì)箭頭所示)

圖3 先證者其弟SCA2毛細(xì)血管電泳檢測結(jié)果，正常數(shù)目為20(粗箭頭所示)，異常數(shù)目為40(細(xì)箭頭所示)

亞型致病基因致病重復(fù)次數(shù)DNA長度(bp)CAG重復(fù)計算公式CAG重復(fù)次數(shù)SCA2ATAXIN233-77189 254(DNA長度-131)/319 41

表2 先證者其弟基因檢測試驗數(shù)據(jù)

2 討論

近年來大部分SCAs亞型有了明確的基因定位和克隆，共有40種基因型，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)2型(SCA2)約占全部SCAs 15%[4]，是SCAs的最常見類型之一，在古巴、德國、意大利等國常見，江泓等研究結(jié)果顯示SCA2在我國120個SCAs家系中約占6.7%[5]。目前SCA2的致病基因ATXIN2已被定位和克隆，定位在12q23-24，突變基因ATXN2的(CAG)n重復(fù)序列異常擴(kuò)增導(dǎo)致編碼的Poly Q(polglutamine，多聚谷氨酰氨)異常延伸擴(kuò)展而產(chǎn)生致病蛋白，形成胞質(zhì)內(nèi)容物產(chǎn)生毒性，損傷神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致一系列臨床癥狀產(chǎn)生。

SCA2的典型表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦綜合征、周圍神經(jīng)病和錐體束癥狀及認(rèn)知障礙。其他癥狀如腱反射減弱、早期眼慢掃視運動、肌陣攣以及嚴(yán)重的運動性/姿勢性震顫也是診斷SCA2的臨床癥狀的依據(jù)[6]。該先證者除了有典型的共濟(jì)失調(diào)、小腦性構(gòu)音障礙等常見的臨床表現(xiàn)外，還有眼球慢掃視運動及腱反射減弱，更進(jìn)一步提示SCA2的診斷。

SCA2 型以橄欖體腦橋小腦萎縮為病理學(xué)特征[7]，其病理損害主要是小腦浦肯野氏細(xì)胞缺失、腦干以及脊髓神經(jīng)纖維脫髓鞘改變[8]，因此在影像學(xué)的表現(xiàn)也是以上述部位的腦萎縮為主。研究顯示，SCA2型患者的MRI表現(xiàn)中腦萎縮的嚴(yán)重程度與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度一致，且與病程有關(guān)。該先證者發(fā)病時間較短，病情較輕，MRI上尚無相關(guān)表現(xiàn)。因此，SCA2型患者的影像學(xué)表現(xiàn)對于該病的診斷、病情和病程的估計有一定的輔助作用。

SCAs各亞型的臨床表現(xiàn)相似，僅依靠臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行分型及確診非常困難?；驒z測是診斷此病的唯一金標(biāo)準(zhǔn)，ATXN2基因的CAG重復(fù)序列存在多態(tài)核苷酸重復(fù)次數(shù)檢測分析，CAG三核苷酸在SCA2亞型中的正常重復(fù)次數(shù)為12-28次，其中以22次最為常見[9]。這與荊鳳等[7]報道的結(jié)果一致，當(dāng)其重復(fù)次數(shù)>32次時即考慮為異常擴(kuò)增，本家系已完善基因檢測結(jié)果顯示CAG的重復(fù)次數(shù)均>32次，符合SCA2的基因突變特征。此型患者存在遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象[10]，先證者27歲發(fā)病，其母42歲發(fā)病，其舅37歲發(fā)病，其弟24歲發(fā)病，符合遺傳早現(xiàn)的特點，此現(xiàn)象與CAG的重復(fù)次數(shù)有關(guān)，即CAG的重復(fù)次數(shù)越多，發(fā)病年齡越小，病情越重[11]。正常人群中CAG重復(fù)通常是穩(wěn)定遺傳的，而擴(kuò)展序列則是不穩(wěn)定的，隨著世代傳遞時，其長度會異常增加，導(dǎo)致遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象的發(fā)生。

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及家族史，雖此患者影像學(xué)無相關(guān)表現(xiàn)，但根據(jù)基因檢測結(jié)果，仍應(yīng)診斷為SCA2型。治療上給予改善腦循環(huán)及細(xì)胞代謝、營養(yǎng)神經(jīng)及對癥治療，輔以針灸、理療治療。出院后隨訪6個月，患者走路不穩(wěn)、言語不清癥狀與住院時相比無明顯加重。

SCA2目前尚無根治方法，其臨床治療以經(jīng)驗性對癥治療為主，輔以物理及康復(fù)治療，主要目的是減輕患者癥狀，延緩疾病惡化速度，提高患者生存質(zhì)量。近幾年提出神經(jīng)干細(xì)胞移植可用于治療SCAs，但目前仍處于臨床試驗階段，長期的療效及安全性還有待進(jìn)一步觀察。