NOG基因突變致近端指間關(guān)節(jié)融合綜合征家系報(bào)道1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張朕杰，馬明圣，張夢(mèng)奇，袁裕衡，吳戊辰，邱正慶

骨骼和關(guān)節(jié)發(fā)育異常是常見(jiàn)的先天性畸形之一。骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)在骨骼系統(tǒng)發(fā)育形成骨及關(guān)節(jié)的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。位于17q22染色體上的NOG基因(OMIM 602991)突變可導(dǎo)致多個(gè)常染色體顯性遺傳病。NOG基因編碼的noggin蛋白可干擾骨形成蛋白與其受體結(jié)合，從而影響骨骼、關(guān)節(jié)發(fā)育。表現(xiàn)為骨骼發(fā)育異常、傳導(dǎo)性耳聾[1]。骨骼發(fā)育異常包括近端指間關(guān)節(jié)融合綜合征1A型(OMIM 185800)，多發(fā)性骨性連接綜合征1型(OMIM 186500)，跗骨、腕骨融合綜合征(OMIM 186570)，短指癥B2型(OMIM 611377)，鐙骨僵硬伴寬拇指、腳趾(OMIM 184460)[2]。其中近端指間關(guān)節(jié)融合綜合征1A型(proximal symphalangism syndrome 1A，SYM1A)主要表現(xiàn)為近端指間關(guān)節(jié)僵硬，近節(jié)指骨變長(zhǎng)，中節(jié)指骨變短，關(guān)節(jié)腔狹窄，可伴有聽(tīng)骨鏈小關(guān)節(jié)完全融合所致的傳導(dǎo)性耳聾。少數(shù)伴有頸椎融合、掌骨縮短、特殊面容、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)融合[3]。其功能障礙主要表現(xiàn)在近端指間關(guān)節(jié)不能屈伸[4]。本文通過(guò)NOG基因分析確診國(guó)內(nèi)首例近端指間關(guān)節(jié)融合綜合征家系1例，以提高對(duì)此罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

先證者，男，36歲，近端指間關(guān)節(jié)不能屈曲。查體：長(zhǎng)臉，前額飽滿，發(fā)際高，頭發(fā)稀少，眼裂窄，眼距稍窄，口鼻正常。雙手近端指骨長(zhǎng)，中指骨短，遠(yuǎn)指骨正常。近端指間關(guān)節(jié)屈曲不能，余各關(guān)節(jié)正常(圖1)。雙膝下脛骨突出。對(duì)其家系成員和家屬進(jìn)行調(diào)查，先證者父親，60歲，右小指屈曲不能，前額飽滿。先證者弟弟，29歲，雙小指屈曲不能。先證者女兒，12歲，雙手近端指間關(guān)節(jié)屈曲不能。家系圖見(jiàn)圖2。

A.手背面 B.手掌面

圖1先證者雙手照片

輔助檢查：(1)先證者雙手正位X線片，雙手第2～5中節(jié)指骨稍短，近節(jié)指骨與中節(jié)指骨關(guān)節(jié)間隙消失，骨性融合，具有連續(xù)的骨小梁，相當(dāng)于指間關(guān)節(jié)處膨大，骨質(zhì)密度減低(圖3)。右膝關(guān)節(jié)正側(cè)位X線片，右膝關(guān)節(jié)脛骨前結(jié)節(jié)骨骺與脛骨部分融合(圖4)。(2)聽(tīng)性腦干反應(yīng)正常。聽(tīng)力檢查未見(jiàn)異常。

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)情況下，抽取先證者及其父親、母親、弟弟、妻子、女兒靜脈血各2 ml，提取基因組DNA，于北京范德瑞爾遺傳檢測(cè)中心行NOG基因測(cè)序分析。NOG基因擴(kuò)增產(chǎn)物直接測(cè)序(NM_005450.4)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個(gè)已知致病錯(cuò)義突變：c.110C>G，p.P37R。家系中攜帶此突變的人員：先證者及其父親、弟弟、女兒(圖5)。

圖3 先證者雙手正位X線表現(xiàn)圖4 先證者膝關(guān)節(jié)正側(cè)位X線表現(xiàn)

2 討 論

SYM1A是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病。其多種多樣的臨床表現(xiàn)給家系致病基因的研究帶來(lái)一定的困難。第一例家系1916年由Cushing報(bào)道，受累個(gè)體表現(xiàn)為指關(guān)節(jié)融合導(dǎo)致的手指僵直，無(wú)法握拳，聽(tīng)力缺失[5]。1965年又對(duì)此家系進(jìn)行了補(bǔ)充報(bào)道，除了手部骨融合外，距舟關(guān)節(jié)及跟骰關(guān)節(jié)融合，導(dǎo)致行走鴨步。1995年P(guān)olvmempoulos等[6]通過(guò)對(duì)此家系進(jìn)行基因連鎖分析，將基因突變定位于17q21～22染色體，D17S579～D17S795。隨后，通過(guò)對(duì)此家系及其他5個(gè)指關(guān)節(jié)融合家系的研究發(fā)現(xiàn)該病為NOG基因突變所致[7]。

NOG基因僅由一個(gè)外顯子組成，編碼多肽鏈noggin[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前已發(fā)現(xiàn)近40種NOG基因的突變類型[9]，大部分為錯(cuò)義突變，主要突變位于進(jìn)化保守區(qū)內(nèi)，由于此區(qū)為功能臨界區(qū)，表明此區(qū)域與NOG蛋白存在功能相關(guān)性。NOG基因的產(chǎn)物noggin是一種分泌蛋白，由232個(gè)氨基酸殘基組成，能夠促進(jìn)軟骨、關(guān)節(jié)的形成，以及神經(jīng)管的生長(zhǎng)[10]。有研究將小鼠的NOG基因敲除，表現(xiàn)出嚴(yán)重的骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常，即四肢關(guān)節(jié)融合[11]。

A.先證者 B.先證者父親 C.先證者母親

D.先證者弟弟 E.先證者女兒 F.先證者妻子

圖5先證者及其家屬NOG基因測(cè)序分析結(jié)果

Pang等[12]在一個(gè)SYM1A家系中發(fā)現(xiàn)了NOG的一個(gè)錯(cuò)義突變p.W150C，通過(guò)Western-blot分析，發(fā)現(xiàn)p.W150C突變干擾NOG形成二聚體，其二聚體/單體比率較野生型NOG基因顯著降低。帶有p.W150C雜合突變的患者僅擁有正常人noggin含量的一半，影響了骨形態(tài)發(fā)生蛋白從而干擾了骨骼發(fā)育。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白屬于轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族。BMPs在胚胎發(fā)育過(guò)程中的基本功能包括：背腹軸的建立，神經(jīng)分化及形成，骨骼系統(tǒng)中骨及關(guān)節(jié)的形成。目前已知BMPs由15個(gè)成員組成(BMPs 1～15)。BMPs與細(xì)胞表面上的Ⅰ型及Ⅱ型BMPs受體相結(jié)合，引發(fā)磷酸化反應(yīng)，從而激活轉(zhuǎn)錄因子[13]。BMPs能夠招募間充質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入骨骼原基部位，促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞增殖和分化為軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)部位的細(xì)胞凋亡[14]。

有多種方式對(duì)BMPs的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，如基因表達(dá)、蛋白加工、拮抗劑noggin的直接抑制作用。其中noggin的調(diào)節(jié)是通過(guò)其與BMPs在不同組織中結(jié)合不同，形成濃度梯度，從而發(fā)揮不同的功能。noggin通過(guò)如下方式抑制BMPs信號(hào)通路，首先noggin與BMPs相結(jié)合，拮抗其與BMPs受體相互作用，noggin-BMP復(fù)合物通過(guò)noggin的肝素結(jié)合位點(diǎn)，與硫酸乙酰肝素蛋白多糖相結(jié)合，然后硫酸酯酶分解細(xì)胞膜局部的noggin-BMP復(fù)合物，使細(xì)胞膜附近的BMPs容易接觸BMPs受體，從而增加BMP信號(hào)傳導(dǎo)[15-16]。若noggin缺乏會(huì)使得BMPs無(wú)法調(diào)節(jié)，處于發(fā)育階段的關(guān)節(jié)中軟骨細(xì)胞過(guò)度增生而無(wú)法凋亡，使得關(guān)節(jié)畸形。

本研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致近端指間關(guān)節(jié)融合綜合征的NOG基因中的一個(gè)錯(cuò)義突變，c.110C>G，p.P37R。先證者的父親、弟弟、女兒均攜帶此突變，印證了其為常染色體顯性遺傳。本家系中患者臨床表現(xiàn)為近端指間關(guān)節(jié)屈曲不能，前額飽滿，與SYM1A的表現(xiàn)相一致。

既往研究表明NOG基因突變不存在基因—表型相關(guān)性，SYM1A表型與突變位點(diǎn)及突變類型無(wú)關(guān)(表1)[1，4-5，9-10，12，17-18]。在其不同的表現(xiàn)度及基因多效型中可能存在外顯不全。其他的基因或者相關(guān)蛋白也可能參與了臨床表型的形成[19]。

NOG基因突變不存在基因—表型相關(guān)性，也表現(xiàn)在同樣的基因突變可表現(xiàn)為不同的臨床綜合征。既往也有研究通過(guò)對(duì)NOG進(jìn)行序列分析發(fā)現(xiàn)同樣的基因突變c.110C>G，p.P37R，表現(xiàn)為跗骨、腕骨融合綜合征。Debeer等報(bào)道1例6歲男童(先證者)，表現(xiàn)為低位耳，鼻梁發(fā)育不全，由于唇腭裂導(dǎo)致輕度聽(tīng)力損失，雙腕、雙踝屈曲程度減少，但指間關(guān)節(jié)屈曲正常。第2、第3腳趾局部皮膚并指導(dǎo)致扁平足，X線片顯示左側(cè)遠(yuǎn)端橈骨的青枝骨折，雙側(cè)頭狀骨、鉤骨、三角骨融合。足部骰骨、楔狀骨融合，舟骨、距骨融合?；純耗赣H面容正常，第5根手指輕度縮短，扁平足，第3、4、5腳趾為槌狀腳趾。其頭狀骨、鉤骨融合，舟骨、距骨融合，骰骨、楔狀骨融合?；蚍治霭l(fā)現(xiàn)患兒及其母親均有此突變，其父親未攜帶[20]。

研究認(rèn)為將近端指間關(guān)節(jié)融合于功能位，或采用人工關(guān)節(jié)置換，有利于手部功能的發(fā)揮。但兒童骨骼處于發(fā)育階段，若行關(guān)節(jié)手術(shù)可能導(dǎo)致骨骼發(fā)育異常、手指短縮等，可待成年后再進(jìn)行治療[21]。軟組織松解術(shù)可以用于2～3歲以內(nèi)兒童。Baek等[22]的研究納入了 17例1～10歲關(guān)節(jié)融合的兒童，共計(jì)36個(gè)關(guān)節(jié)，使用背側(cè)囊切開(kāi)及側(cè)韌帶松解術(shù)，其關(guān)節(jié)活動(dòng)度均得到提升，治療效果良好，并認(rèn)為手術(shù)年齡越早越好。

表1 NOG基因突變及其臨床表現(xiàn)

3 小 結(jié)

(1)NOG基因突變可致SYM1A。(2)SYM1A主要臨床表現(xiàn)為近端指間關(guān)節(jié)僵硬，可伴有聽(tīng)骨鏈小關(guān)節(jié)完全融合所致的傳導(dǎo)性耳聾。(3)本家系三代4例患者攜帶相同的致病突變，臨床表現(xiàn)輕重不同，提示此病表型不僅和突變相關(guān)，其他因素對(duì)臨床表現(xiàn)也有一定的作用。(4)SYM1A治療。將近指間關(guān)節(jié)融合于功能位，或采用人工關(guān)節(jié)置換，有利于手部功能的發(fā)揮。兒童骨骼處于發(fā)育階段，不宜進(jìn)行干擾，待成年后再進(jìn)行治療。