二甲雙胍與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)研究進(jìn)展

張彩霞綜述 張國君審校

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，是原發(fā)于骨髓的漿細(xì)胞無節(jié)制增殖、廣泛浸潤并分泌單克隆免疫球蛋白的一種最常見的惡性漿細(xì)胞病，現(xiàn)可通過放化療、骨髓移植及細(xì)胞免疫治療等措施改善疾病預(yù)后，但患者長期生存率仍不理想，中位生存期為3～4年[1]。二甲雙胍除作為降糖藥物，其抗癌作用近期也引起關(guān)注[2]。文章通過介紹二甲雙胍的抗腫瘤作用、多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制以及二甲雙胍對骨髓瘤細(xì)胞的抑制作用，對二甲雙胍與多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 二甲雙胍概述

二甲雙胍屬于雙胍類藥物，是目前臨床首選降糖藥，主要通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。糖尿病指南明確指出二甲雙胍可作為2型糖尿病患者控制血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥。近年來，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅具有良好的降糖作用，其對乳腺癌、結(jié)腸癌及婦科腫瘤等實(shí)體腫瘤以及血液腫瘤也有促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用[2-5]。

二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制包括：腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase， AMPK)依賴途徑、 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)受體途徑、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，促進(jìn)細(xì)胞凋亡等[6]，主要通過下述2種機(jī)制發(fā)揮抗骨髓瘤細(xì)胞的作用。

1.1 AMPK依賴途徑 二甲雙胍抑制呼吸轉(zhuǎn)運(yùn)鏈復(fù)合體Ⅰ(NADHⅠ)，通過腺苷酸激酶(enzyme adenylate kinase，EAK)的催化作用或連續(xù)磷酸化肝臟激酶B(liver kinase B, LKB)，從而促進(jìn)AMPK磷酸化，AMPK的激活抑制下游絲氨酸激酶(AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號傳導(dǎo),進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖及mRNA翻譯[7-8]。

1.2 IGF受體途徑 IGF與其受體相互作用可增加AKT/mTOR激酶活性，從而實(shí)現(xiàn)抗細(xì)胞凋亡。二甲雙胍誘導(dǎo)血液中IGF濃度降低，阻止IGF與其受體信號通路的激活，減少正常細(xì)胞突變及腫瘤細(xì)胞生長的發(fā)生；且IGF受體通路的抑制，進(jìn)一步增加AKT /mTOR激酶的活性，從而達(dá)到抗腫瘤的作用[7]。

2 多發(fā)性骨髓瘤概述

2.1 多發(fā)性骨髓瘤及其發(fā)病機(jī)制 多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種惡性血液系統(tǒng)疾病，好發(fā)于老年人，常表現(xiàn)為CRAB癥狀，即血鈣增高(C)、腎功能損害(R)、貧血(A)、骨病(B)。即使伴隨著硼替佐米、來那度胺等免疫抑制劑以及聯(lián)合造血干細(xì)胞移植的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤目前仍無法治愈，患者在疾病治療中或治療后的任何階段都有可能進(jìn)展至難治、復(fù)發(fā)或者耐藥階段。

多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其治療狀況尚且欠佳。研究認(rèn)為，細(xì)胞因子及骨髓造血微環(huán)境與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。MM細(xì)胞可通過自分泌或旁分泌產(chǎn)生白介素6(interleukin-6，IL-6)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)及干擾素α(interferon-α，IFN-α)等細(xì)胞因子促進(jìn)疾病進(jìn)展。目前IL-6被認(rèn)為是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的主要生長因子，IL-6可通過MAPK、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、JAK-STAT等信號通路激活SPK-S1P信號，進(jìn)一步上調(diào)Mcl-1從而調(diào)節(jié)骨髓瘤細(xì)胞凋亡[9]。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是一種造血因子，G-CSFR的gp130與IL-6R的gp130同源，推測G-CSF與IL-6在gp130以后的信號傳導(dǎo)中可協(xié)同促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的增殖。骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體參與構(gòu)成骨髓微環(huán)境的一部分，通過上調(diào)信息傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)磷酸化信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增長，且外泌體可抑制患者對胰島抗原的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞通過增加絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase,AKT)和STAT3磷酸化水平，激活Janus激酶(Janus kinase，JAK)/STAT-PI3K/AKT信號通路，促進(jìn)MM細(xì)胞的生長[10-11]。MM細(xì)胞自分泌產(chǎn)生IGF1,IGF1可通過PI3K/AKT通路上調(diào)骨髓瘤細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)的表達(dá)，從而促進(jìn)MM細(xì)胞的增殖[12-13]。此外，白介素-10(IL-10)及干擾素(IFN)等細(xì)胞因子、髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)及破骨細(xì)胞構(gòu)成的骨髓微環(huán)境均和疾病進(jìn)展有關(guān)[10-11]。陸明瑩等[14]發(fā)現(xiàn)氧自由基代謝紊亂參與了多發(fā)性骨髓瘤疾病發(fā)生發(fā)展的全過程。

2.2 多發(fā)性骨髓瘤的治療現(xiàn)狀 多發(fā)性骨髓瘤作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，同樣可通過放療、化療、手術(shù)、骨髓移植及細(xì)胞免疫等方式進(jìn)行治療，然而化學(xué)藥物治療仍是目前首選治療方式。多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的靶向治療藥物如蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑從分子水平對MM患者進(jìn)行靶向治療，取得了良好的治療效果[15]。以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑作為當(dāng)前骨髓瘤治療的一線用藥，具有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，且患者對硼替佐米及度胺類免疫調(diào)節(jié)劑的耐藥性是疾病難治復(fù)發(fā)的一大障礙。

3 二甲雙胍與多發(fā)性骨髓瘤

MM細(xì)胞的生長和增殖依賴于骨髓瘤微環(huán)境，現(xiàn)普遍認(rèn)為，IL-6是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞因子,是由骨髓瘤細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞等通過自分泌和旁分泌產(chǎn)生，促進(jìn)MM的增殖并阻礙其凋亡[16]。IL-6促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)生長信號的傳導(dǎo)取決于由2個IL-6分子、2個IL-6Rα分子和2個gp130分子形成的六聚體，該六聚體使JAK家族激活，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如JAK-STAT途徑和RAS-AMPK途徑[17]。Podar及Poffler提出，IL-6可活化JAK/STAT3等信號通路，調(diào)節(jié)miR21基因表達(dá)，促進(jìn)MM細(xì)胞增殖，抑制MM細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)正常漿細(xì)胞向骨髓瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[18-20]。有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可抑制IL-6活化STAT3,下調(diào)STAT信號通路進(jìn)而抑制其促腫瘤作用，抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[21-22]。湯軼[23]也認(rèn)為，二甲雙胍可抑制IL-6激活JAK-STAT通路發(fā)揮抗腫瘤作用。

胰島素或胰島素樣生長因子是骨髓瘤細(xì)胞增殖的重要生長因子。IGF與其受體結(jié)合，激活下游PI3K/AKT/mTOR信號通路，介導(dǎo)MM細(xì)胞的增殖，因而，該通路成為治療MM的重要靶點(diǎn)[24]。二甲雙胍抑制MM細(xì)胞IGF-IR的表達(dá)，減少IGF-IR/PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活，從而發(fā)揮抗骨髓瘤作用。二甲雙胍抑制MM細(xì)胞增殖呈時間—劑量依賴，時間越長，劑量越大，作用效果越顯著。此外，研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞凋亡，將細(xì)胞周期停留在G1期[25]。Grimaldi等[26]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過抑制AKT/mTOR信號通路而抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖，而胰島素可激活PI3K/AKT/mTOR信號通路。Wang等[27]發(fā)現(xiàn)，外源性胰島素與腫瘤患者疾病總體生存率下降有關(guān)，二甲雙胍對提高疾病無進(jìn)展生存期相關(guān)。二甲雙胍的IGF途徑抗腫瘤機(jī)制提示合并糖尿病的骨髓瘤患者使用二甲雙胍降糖較使用胰島素降糖對抗腫瘤作用效果或許更好。

硼替佐米是一種新型蛋白酶體抑制劑，是在蛋白降解的“泛素—蛋白酶體”通路理論上研發(fā)的新型抗腫瘤藥物，應(yīng)用硼替佐米或硼替佐米與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，骨髓瘤患者早期均可獲得較好的緩解率，然而疾病的復(fù)發(fā)率也高，部分患者復(fù)發(fā)后仍對硼替佐米敏感，部分則發(fā)展為復(fù)發(fā)耐藥。新診斷骨髓瘤患者腫瘤基因表達(dá)譜表明：編碼葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(grp78)的HSPA5基因過表達(dá)與臨床對硼替佐米的反應(yīng)降低有關(guān)。grp78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的中心調(diào)控因子，擔(dān)任分子伴侶的角色，促進(jìn)了多發(fā)性骨髓瘤的耐藥性[28]。grp78激活未折疊蛋白反應(yīng)(URP)，并促進(jìn)細(xì)胞保護(hù)性自噬,自噬是一種減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和拮抗凋亡的促生存機(jī)制[29]。硼替佐米可引起不必要的蛋白質(zhì)積累和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而激活URP和自噬，二甲雙胍可提高硼替佐米的抗腫瘤作用，且二甲雙胍和硼替佐米協(xié)同作用可通過抑制grp78增加細(xì)胞凋亡[7]，減少患者對硼替佐米的耐藥，增強(qiáng)MM患者對硼替佐米的反應(yīng)，改善疾病的治療效果。

體外實(shí)驗(yàn)認(rèn)為二甲雙胍可促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡，與硼替佐米協(xié)同治療MM具有積極意義，然而臨床上很少有相關(guān)研究。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)是多發(fā)性骨髓瘤疾病的早期階段，研究發(fā)現(xiàn)，診斷為意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥的糖尿病患者，使用二甲雙胍4年或更長時間可降低MGUS進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(OR0.47,95%CI0.25～0.87)[30]。

4 結(jié)論與展望

多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)老年人，其治療常涉及激素，因而患者化療前后常同時合并糖尿病。二甲雙胍不僅具有良好的降糖作用，也可通過分子水平促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。對于不合并糖尿病的多發(fā)性骨髓瘤患者，是否使用二甲雙胍作為一種輔助抗腫瘤藥物尚無定論。目前發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在急慢性白血病中的臨床研究較多，普遍認(rèn)為二甲雙胍可提高患者無病生存期及總生存率、降低疾病復(fù)發(fā)率，對疾病預(yù)后具有積極意義[31-33]，對二甲雙胍抗骨髓瘤細(xì)胞的機(jī)制已有相關(guān)研究，然而臨床上相關(guān)數(shù)據(jù)較少，需引起重視并進(jìn)一步研究。二甲雙胍在多發(fā)性骨髓瘤中的積極作用在臨床研究中有待證實(shí)，從而對當(dāng)前疾病的難治復(fù)發(fā)提出新的診療手段，改善患者的疾病預(yù)后。