基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律研究Δ

張林華，吳嘉瑞，張思旋，姜 迪，張景媛

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029； 2.北京市衛(wèi)生局臨床藥學(xué)研究所，北京 100035)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以累及周圍關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)炎癥性自身免疫性疾病，屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。該病的臨床表現(xiàn)為可累及大小關(guān)節(jié)，以手足小關(guān)節(jié)為主，受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，功能受限；病變有對(duì)稱性、交替反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，還會(huì)影響部分患者的心、肺、腎及血液系統(tǒng)，嚴(yán)重影響人們的正常生活質(zhì)量?；诮?jīng)典的中醫(yī)學(xué)書籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》《金貴要略》對(duì)RA的認(rèn)識(shí)，本病的病因病機(jī)主要包含4個(gè)方面的內(nèi)容：內(nèi)因是由于正氣不足，臟腑虧虛；外邪侵襲是發(fā)病的重要條件；營(yíng)衛(wèi)氣血失調(diào)也是發(fā)病的重要原因；痰濁瘀血是病情發(fā)展的重要病理產(chǎn)物。中醫(yī)通過(guò)辨證論治治療RA，取得了一定的效果[1-3]。中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件V2.5是在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V1.0的基礎(chǔ)上逐漸完善形成的，該軟件通過(guò)應(yīng)用人工智能、數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等學(xué)科方法與技術(shù)，構(gòu)建臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床病案、疾病信息和方劑信息等數(shù)據(jù)的管理分析[4]。本研究利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5對(duì)書籍中收錄的處方進(jìn)行組方用藥規(guī)律分析，挖掘其用藥特點(diǎn)，為臨床上中醫(yī)治療RA提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

以《風(fēng)濕病治療名方驗(yàn)方》[5]《古今名醫(yī)臨證實(shí)錄叢書——痹癥》[6]《風(fēng)濕病良方驗(yàn)方》[7]《風(fēng)濕免疫病》[8]和《周乃玉風(fēng)濕病臨證精要》[9]為處方臨床來(lái)源，納入處方113首。所選書籍中明確診斷為RA，且處方記載完整。

1.2 處方的錄入與核對(duì)

將上述篩選的方劑錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5(由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供)。對(duì)古代方劑中的處方用藥別名，盡量完成統(tǒng)一。參考《中華人民共和國(guó)藥典：一部》(2015年版)[10]中的中藥名稱，對(duì)所錄入方劑涉及到的中藥名進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如將“橘皮”標(biāo)準(zhǔn)化為“陳皮”，將“白僵蠶”標(biāo)準(zhǔn)化為“僵蠶”等，以確保系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)的準(zhǔn)確性和實(shí)用性?？紤]到方劑錄入過(guò)程中可能出現(xiàn)的紕漏，在完成錄入后，再由雙人負(fù)責(zé)對(duì)錄入數(shù)據(jù)源的審核，以確保數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確。

1.3 數(shù)據(jù)分析

調(diào)入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”中嵌入的關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法和熵聚類算法，通過(guò)“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能開展藥物頻次、關(guān)聯(lián)度和核心組方分析。

2 結(jié)果

2.1 處方中出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前20位的中藥

對(duì)錄入的113首處方中包含的197味中藥進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，得到治療RA處方中藥物頻次從高到低的排序，出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前10位的中藥分別為當(dāng)歸、桂枝、白芍、黃芪、甘草、威靈仙、烏梢蛇、防風(fēng)、羌活和地黃，見表1。

表1 處方中出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前20位的中藥Tab 1 Top 20 traditional Chinese medicines ranked by frequency of occurrence in prescriptions

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

對(duì)于篩選出的方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，進(jìn)行支持度和置信度的設(shè)定，選出處方中出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前20位的藥物組合，見表2。點(diǎn)擊“規(guī)則分析”，分析上述藥對(duì)的用藥規(guī)則，在支持度個(gè)數(shù)14、置信度0.6的條件下，分析藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表3、圖1。

表2 處方中出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前20位的藥物組合Tab 2 Top 20 drug combination ranked by frequency of occurrence in prescriptions

表3 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.6)Tab 3 Association rules for drug combination in prescriptions(confidence≥0.6)

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示(支持度個(gè)數(shù)14，置信度0.6)Fig 1 Network presentation of association rules (support number 14, confidence 0.6)

2.3 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析：根據(jù)處方數(shù)量、結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，選擇相關(guān)度為5，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到處方中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.030 0的藥物組合見表4。

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析Tab 4 Analysis of drug association based on improved mutual information method

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析：以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～5味藥的核心組合，共16個(gè)，見表5。

2.3.3 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析：基于熵層次聚類，將核心組合進(jìn)一步組合，形成治療風(fēng)濕病的新處方，見表6。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合Tab 5 Core combination based on complex system entropy clustering

表6 基于熵層次聚類的新處方Tab 6 New prescriptions based on entropy hierarchical clustering

3 討論

本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類算法系統(tǒng)，分析得到治療RA方劑中藥物出現(xiàn)頻次數(shù)，排序居前10位的為當(dāng)歸、桂枝、白芍、黃芪、甘草、威靈仙、烏梢蛇、防風(fēng)、羌活和地黃。(1)當(dāng)歸性味甘、辛、溫；歸肝、心、脾經(jīng)；具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛等功效；用于痹痛麻木、跌打損傷。現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，當(dāng)歸具有造血、抗血小板聚集、抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫以及保護(hù)臟器等作用。(2)桂枝味辛、甘，性溫；歸心、肺、膀胱經(jīng)；具有發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈和通陽(yáng)化氣等功效；主治病證風(fēng)寒濕痹、胸痹作痛等?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，桂枝具有抑菌、抗炎、抗過(guò)敏、抗病毒、利尿、擴(kuò)張血管、促進(jìn)發(fā)汗、解熱和解痙鎮(zhèn)痛等多種藥理活性。(3)白芍味酸、甘、苦，性微寒；歸肝、脾經(jīng)；具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平抑肝陽(yáng)等作用；用于肝脾不和之胸脅脘腹疼痛或四肢拘急作痛。現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，白芍具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用。(4)黃芪味甘，性微溫；歸脾、肺經(jīng)；具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表的功效；用于脾肺氣虛、脾胃氣虛和血痹肢麻?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，黃芪具有擴(kuò)張外周血管、增強(qiáng)免疫功能、強(qiáng)心、抗菌、抗病毒和保肝等作用[11-14]。當(dāng)歸、白芍和黃芪均歸脾經(jīng)。脾主運(yùn)化，為后天之本，氣血生化之源。脾胃虛弱，導(dǎo)致氣血不足，營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，當(dāng)外邪入侵時(shí)，機(jī)體受損，進(jìn)而發(fā)病。從用藥規(guī)律來(lái)看，治療RA的藥物也主要考慮從健脾出發(fā)，鞏固正氣，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，這與陳湘君等教授認(rèn)為RA的治療應(yīng)從脾虛論治的結(jié)論相一致[15]。出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前10位的藥物中，當(dāng)歸、白芍和黃芪均為補(bǔ)虛藥，威靈仙、烏梢蛇為祛風(fēng)濕藥，桂枝、防風(fēng)和羌活為解表藥，可見，治療RA的常用藥物大多以補(bǔ)虛藥、祛風(fēng)濕藥及解表藥為主。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析得出，治療RA的常用藥物組合為白芍與桂枝、當(dāng)歸與桂枝、黃芪與當(dāng)歸、甘草與當(dāng)歸、黃芪與桂枝以及當(dāng)歸與白芍。營(yíng)衛(wèi)和調(diào)，衛(wèi)外御邪；營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，則邪氣趁虛而入，引起病發(fā)。白芍配伍桂枝，白芍可以補(bǔ)血，桂枝能夠發(fā)散風(fēng)寒，兩藥相合，收散并舉，共奏調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、散風(fēng)斂營(yíng)和解肌發(fā)表之功。

圖1的網(wǎng)絡(luò)圖中共包括10味藥物，分別為當(dāng)歸、桂枝、白芍、黃芪、甘草、白術(shù)、附子、防風(fēng)、烏梢蛇和熟地黃。其中，補(bǔ)虛藥有當(dāng)歸、白芍、熟地黃、黃芪和白術(shù)。當(dāng)歸、白芍和熟地黃為補(bǔ)血藥，可以養(yǎng)血補(bǔ)血，以充血脈。黃芪與白術(shù)為補(bǔ)氣藥，擅長(zhǎng)補(bǔ)氣健脾。脾主運(yùn)化，為后天之根本。氣血充足，人體正氣充盈，才不至外邪入侵。防風(fēng)、桂枝為解表藥中的發(fā)散風(fēng)寒藥，能夠祛風(fēng)解表，祛除體內(nèi)風(fēng)寒濕邪氣。烏梢蛇為祛風(fēng)濕藥，具有祛風(fēng)通絡(luò)、定驚止痙的功效，用于風(fēng)濕痹痛、筋脈拘攣等。綜上，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖可見，該113首治療RA的處方主要以補(bǔ)氣血和解表藥為主。

在提取核心組合的同時(shí)，利用基于互信法提取出的藥對(duì)及關(guān)聯(lián)系數(shù)，演化出16個(gè)核心組合，進(jìn)一步演化出8個(gè)新方。(1)新處方1中以祛風(fēng)濕藥為主，包含烏梢蛇、桑寄生和絡(luò)石藤。其中，烏梢蛇與絡(luò)石藤以祛風(fēng)通絡(luò)為主，桑寄生在祛風(fēng)濕的同時(shí)還能夠補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨。該方用于RA的治療，一方面可以去除外邪，另一方面可以增強(qiáng)臟腑的機(jī)體功能。同時(shí)，輔以補(bǔ)虛藥中的補(bǔ)陽(yáng)藥續(xù)斷以及活血化瘀藥土鱉蟲，續(xù)斷能夠補(bǔ)肝腎、行血脈、續(xù)筋骨；土鱉蟲咸軟寒清，善于泄散，能夠破血逐瘀，又能續(xù)筋接骨。(2)新處方2中主要為補(bǔ)虛藥，包含白芍、炙甘草和人參。炙甘草與人參為補(bǔ)氣藥，人參能夠大補(bǔ)元?dú)?，炙甘草可以益氣補(bǔ)中；白芍為補(bǔ)血藥，功效為養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛和平抑肝陽(yáng)。輔以解表藥生姜和清熱藥黃芩，生姜發(fā)汗解表，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒。(3)新處方3中陳皮為理氣藥，辛溫行散，苦燥芳化，入脾、肺經(jīng)，既理氣運(yùn)脾而寬中快膈，又燥濕理氣而化痰濁。白花蛇舌草為清熱解毒藥。路路通為祛風(fēng)濕藥，能夠祛風(fēng)活絡(luò)、利水，用于風(fēng)濕痹痛、肢麻拘攣及跌打損傷等。清半夏為化痰止咳平喘藥。該方在祛風(fēng)濕的基礎(chǔ)上，輔以清熱解毒、健脾除濕，抵制外邪的入侵。(4)新處方4中主要應(yīng)用利水滲濕藥和清熱藥。茵陳、通草為利水滲濕藥，能夠清熱利濕；連翹和淡竹葉均屬清熱藥，連翹為清熱解毒藥，主要功效為清熱解毒、疏散風(fēng)熱，淡竹葉為清熱瀉火藥，主要功效為清熱除煩。(5)新處方5中以清熱藥為主，包含決明子和天花粉，兩者皆為清熱瀉火藥，味苦，性寒，天花粉清熱生津、清肺潤(rùn)燥，決明子清肝明目、潤(rùn)腸通便。加以補(bǔ)虛藥麥冬，既可以養(yǎng)陰生津而潤(rùn)肺益胃，又能夠清養(yǎng)心神而除煩安神。鉤藤為息風(fēng)止痙藥，主要功效為息風(fēng)止痙、清熱平肝。(6)新處方6中以化痰止咳平喘藥為主，包含苦杏仁和半夏。輔以補(bǔ)虛藥中的補(bǔ)氣藥人參，達(dá)到補(bǔ)足正氣的作用。(7)新處方7中以補(bǔ)虛藥和解表藥為主，熟地黃甘、微溫，歸肝、腎經(jīng)，能夠養(yǎng)血滋陰、補(bǔ)精益髓。肉蓯蓉甘咸而溫，質(zhì)地柔潤(rùn)，藥力較緩，不甚燥熱；入腎經(jīng)，能補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血；入大腸經(jīng)，能潤(rùn)腸燥、緩?fù)ū?。麻黃辛溫發(fā)散，微苦略降，重在宣肺，藥力較強(qiáng)；入肺、膀胱經(jīng)，外能發(fā)汗以解表，內(nèi)能宣肺以平喘，尚能宣肺以通調(diào)水道，下輸膀胱，以利水消腫。細(xì)辛芳香氣濃，辛溫走竄，入心、肺、腎經(jīng)，通徹表里上下，有小毒而力較強(qiáng)；善祛風(fēng)散寒、通竅止痛，為治風(fēng)寒、風(fēng)濕所致諸痛及鼻淵鼻塞頭痛之良藥；能溫散肺寒、化痰飲，為治寒飲伏肺之要藥。配伍溫里藥附子，附子純陽(yáng)辛熱，峻烈有毒，入心、腎、脾經(jīng)，藥力頗強(qiáng)；上助心陽(yáng)，中補(bǔ)脾陽(yáng)，下壯腎陽(yáng)；又能辛熱走散，為散陰寒、除風(fēng)濕、止疼痛之猛藥，常用于寒濕諸痛。(8)新處方8中以清熱藥為主，輔以補(bǔ)虛藥。其中，金銀花和土茯苓為清熱解毒藥，金銀花能清熱解毒、疏散風(fēng)熱；土茯苓能解毒利濕、通利關(guān)節(jié)。石膏為清熱瀉火藥，辛甘大寒，入肺、胃經(jīng)，主以清泄，兼以透解，既善清泄氣分實(shí)熱和肺胃實(shí)火，又兼能解肌透熱，熱去則煩除、津生渴止。玄參為清熱涼血藥，苦寒清泄，歸肺、胃、腎經(jīng)，能夠清熱涼血、滋陰降火、解毒散結(jié)。石斛為補(bǔ)虛藥中的補(bǔ)陰藥，甘、微寒，歸胃、腎經(jīng)，能夠養(yǎng)胃生津、滋陰除熱、明目、強(qiáng)腰。從以上分析可知，新處方5與新處方8均以清熱藥為主，這與張鳴鶴教授主張的清熱解毒法貫穿于RA治療的整個(gè)過(guò)程中相吻合[16]。新處方2與新處方7中以補(bǔ)虛藥為主，這與RA的辨證論證相輔相成。RA的發(fā)病機(jī)制為人體臟腑功能受損，氣血虧虛，易感受寒濕之邪；或機(jī)體陽(yáng)氣虧虛，寒濕內(nèi)生，寒濕之邪凝滯，痹阻關(guān)節(jié)筋脈。周乃玉教授強(qiáng)調(diào)，治療RA以扶正祛邪為主，故補(bǔ)虛藥應(yīng)用較多[17]。通過(guò)對(duì)新處方的分析可以發(fā)現(xiàn)，治療RA主要使用清熱藥、補(bǔ)虛藥和祛風(fēng)濕藥等藥物。

綜上所述，本研究對(duì)113首治療RA的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，獲得了治療RA的高頻用藥以及相應(yīng)的組方規(guī)律、核心藥物和新處方，但還需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。目前，RA在臨床上仍屬于疑難雜癥，病因還有待繼續(xù)討論。盡管中醫(yī)治療有明顯的療效，但由于對(duì)證型缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，在治療上存在多種觀念，還需進(jìn)一步探討。同時(shí)，數(shù)據(jù)挖掘的方法也有一定的局限性，需加以中醫(yī)藥理論與實(shí)踐相結(jié)合，進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)，希望本研究可為中醫(yī)藥治療RA提供參考。