中藥注射劑主要不良反應(yīng)類型及救治方法探討

唐志芳，梅全喜，楊光義，李曉桐，曾聰彥，李淑女，楊 洋

(1.深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518101； 2.深圳市寶安中醫(yī)院(集團(tuán))藥學(xué)部，廣東 深圳 518000； 3.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100191； 4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 中山 528400)

中藥注射劑是指從藥材中提取有效物質(zhì)制成的，可通過(guò)肌內(nèi)注射、靜脈注射或滴注等方式進(jìn)入人體內(nèi)的制劑。中藥注射劑是傳統(tǒng)醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，是我國(guó)特有的中藥新劑型，也是中藥現(xiàn)代化的重要標(biāo)志。相對(duì)于傳統(tǒng)中藥劑型，中藥注射劑具有起效快、生物利用度高和給藥方便等優(yōu)勢(shì)，然而隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)報(bào)道也屢見不鮮[1]。2018年4月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2017年《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》中，中藥注射劑不良反應(yīng)/事件報(bào)告為13.81萬(wàn)例次，嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告1.45萬(wàn)例次，與2016年相比，中藥注射劑報(bào)告數(shù)量增長(zhǎng)2.6%，嚴(yán)重報(bào)告數(shù)量增長(zhǎng)近2倍[2]，其中過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率最高。為探討中藥注射劑主要ADR類型及現(xiàn)時(shí)救治方法的合理性，本研究通過(guò)文獻(xiàn)檢索，對(duì)使用頻率較高的丹紅注射液等10個(gè)常用中藥注射劑所致ADR與急救措施進(jìn)行總結(jié)分析，旨在為臨床合理用藥與規(guī)范急救提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用《中國(guó)醫(yī)院知識(shí)倉(cāng)庫(kù)CHKD期刊全文庫(kù)》、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)進(jìn)行檢索，并查閱相關(guān)原始文獻(xiàn)，對(duì)2008年1月至2018年1月國(guó)內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊上報(bào)道的4個(gè)活血化瘀類(丹紅注射液、紅花注射液、血塞通注射液及脈絡(luò)寧注射液)、4個(gè)清熱類(痰熱清注射液、清開寧注射液、喜炎平注射液及雙黃連注射液)、2個(gè)補(bǔ)益類(參附注射液、參麥注射液)等10個(gè)常用中藥注射劑所致ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，剔除同一病例在不同期刊內(nèi)重復(fù)報(bào)道、綜述性文獻(xiàn)及回顧性分析文獻(xiàn)后，共納入相關(guān)文獻(xiàn)86篇，共101例。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對(duì)101例ADR的類型與急救情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。ADR的類型主要按系統(tǒng)和癥狀表現(xiàn)分類，包括皮膚過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、藥物熱及其他。

2 結(jié)果

2.1 ADR的類型

在所收集到的101例ADR病例中，主要包括皮膚過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、藥物熱及其他8個(gè)類型。其中，過(guò)敏性休克為40例，占比最高，為39.6%，后面依次為皮膚過(guò)敏反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)，分別為27、16例。10個(gè)常用中藥注射劑中，參麥注射液的ADR病例數(shù)最多，為21例；痰熱清注射液居第2位，為14例；紅花及參附注射液并列第3位，均為12例，見表1。事實(shí)上，很多劃分到呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的ADR實(shí)際上都是過(guò)敏反應(yīng)，如劃為呼吸系統(tǒng)的ADR喉頭水腫、呼吸困難及哮喘等實(shí)際上就是嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的具體表現(xiàn)。由此可見，中藥注射劑的ADR主要是以過(guò)敏反應(yīng)為主，尤其是皮膚過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏性休克居多。101例不同類型ADR所占比例見圖1。

表1 ADR的類型及涉及藥物Tab 1 Type of ADR and involved drugs

2.2 ADR的救治措施

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，101例ADR的救治藥物主要為糖皮質(zhì)激素、腎上腺素及鹽酸異丙嗪等，給藥途徑包括靜脈注射、靜脈滴注、皮下注射及肌內(nèi)注射等。10種中藥注射劑引發(fā)101例ADR的主要救治藥物見表2—3。本研究仔細(xì)分析上述101例中藥注射劑ADR的救治藥物，發(fā)現(xiàn)除67例過(guò)敏反應(yīng)及過(guò)敏性休克所用藥物為抗過(guò)敏治療和對(duì)癥治療外，其余34例ADR中，有28例采用抗過(guò)敏治療和對(duì)癥治療；但是，對(duì)于急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的救治還是存在不少問(wèn)題，特別是腎上腺素的合理使用問(wèn)題值得探討。

40例過(guò)敏性休克病例救治中，31例使用了糖皮質(zhì)激素，占77.50%；27例使用了腎上腺素，占67.5%；9例使用了鹽酸異丙嗪，占22.50%，未首選使用腎上腺素為13例，占32.5%。

表2 101例中藥注射劑ADR的主要救治藥物Tab 2 Main treatment drugs for 101 cases of adverse drug reactions of traditional Chinese medicine injections

可見，在急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)中能首選使用腎上腺素的病例僅約2/3。而急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)救治的首選藥物就是腎上腺素，

圖1 101例中藥注射劑所致ADR的不同類型分布Fig 1 Distribution of different types of ADR induced by traditional Chinese medicine injection in 101 cases

沒(méi)有及時(shí)使用腎上腺素救治過(guò)敏性休克很可能會(huì)使患者失去最佳的救治機(jī)會(huì)，導(dǎo)致患者死亡[40]。如1例清開靈注射液致過(guò)敏的病例，為2歲男性患兒，體質(zhì)量10 kg，因感冒、發(fā)熱給予0.9%氯化鈉注射液250 ml+頭孢噻肟鈉0.5 g、5%葡萄糖注射液100 ml+炎琥寧注射液80 mg和5%葡萄糖注射液250 ml+清開靈注射液10 ml靜脈滴注。在靜脈滴注清開靈注射液30 min(約80 ml時(shí))后，患兒出現(xiàn)畏寒、寒顫、面色蒼白、四肢痙攣和神志不清。遂立即停藥，靜脈注射地塞米松5 mg未見好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)送上級(jí)醫(yī)院。到達(dá)上級(jí)醫(yī)院時(shí)距開始用藥時(shí)間已達(dá)140 min，患兒出現(xiàn)全身抽搐、口唇發(fā)紺、面色青紫，隨即呼吸、心跳停止，經(jīng)搶救無(wú)效死亡[41]。這是1例典型的在中藥注射劑出現(xiàn)急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)后的救治中未及時(shí)應(yīng)用腎上腺素而導(dǎo)致患兒死亡的案例。

101例ADR的救治中，使用腎上腺素的有30例(過(guò)敏性休克27例，循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)各1例)，其中20例的給藥途徑為皮下注射；6例為靜脈注射；3例為肌內(nèi)注射，1例給藥途徑不明。此外，使用腎上腺素的30例病例中，根據(jù)腎上腺素藥品說(shuō)明書判斷，有6例劑量應(yīng)用不當(dāng)，占20.0%。相關(guān)資料介紹了腎上腺素用于過(guò)敏性休克的用法與用量，并指出過(guò)敏性休克一經(jīng)確診，應(yīng)立即使患者脫離過(guò)敏原，第一時(shí)間注射腎上腺素[42]。腎上腺素的推薦給藥方式是在大腿中外側(cè)行肌內(nèi)注射。使用1∶1 000腎上腺素注射液(規(guī)格：1 ml∶1 mg)；劑量按0.01 mg/kg計(jì)算，成人最大劑量為0.5 ml(0.5 mg)。兒童按年齡確定劑量：<6個(gè)月，50 μg(0.05 ml)；6個(gè)月～<6歲，120 μg(0.12 ml)；6～12歲，250 μg(0.25 ml)。腎上腺素可以重復(fù)應(yīng)用，但要至少間隔5 min，可一直應(yīng)用至患者狀況穩(wěn)定。對(duì)于呼吸、心跳驟停的患者，間隔3～5 min即可。需要特別注意的是，對(duì)于極危重患者，如收縮壓為0～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，或有嚴(yán)重喉頭水腫征象的患者，應(yīng)靜脈給予腎上腺素。靜脈應(yīng)用腎上腺素的患者需要全程監(jiān)控心電圖、血壓和脈氧，以防發(fā)生高血壓危象及嚴(yán)重心律不齊。

表3 10個(gè)中藥注射劑致過(guò)敏性休克的救治用藥情況Tab 3 Treatment of anaphylactic shock induced by 10 kinds of traditional Chinese medicine injections

3 討論

中藥注射劑的ADR類型以過(guò)敏反應(yīng)為主，且以急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)居多。從上述101例中藥注射劑的ADR統(tǒng)計(jì)可知，中藥注射劑的ADR表現(xiàn)類型多樣，但仍以過(guò)敏反應(yīng)為主，又以嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)如過(guò)敏性休克居多。而當(dāng)前ADR的分類仍存在一定的爭(zhēng)議，如循環(huán)系統(tǒng)中的胸悶、心悸及心律失常癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)中的唇舌麻木等癥狀，呼吸系統(tǒng)中的喉頭水腫、呼吸困難及哮喘等癥狀均可能為患者過(guò)敏反應(yīng)的癥狀，而且這些劃歸于不同系統(tǒng)的ADR在臨床救治中也均應(yīng)用了抗過(guò)敏藥，也佐證了這些歸屬于其他系統(tǒng)的ADR可能是過(guò)敏反應(yīng)。

急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的救治用藥極不規(guī)范。針對(duì)過(guò)敏反應(yīng)的救治，臨床多采用停藥，使用地塞米松等糖皮質(zhì)激素類藥物、抗組胺藥及其他對(duì)癥治療；部分選用了腎上腺素救治嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，但還有部分未首選腎上腺素救治過(guò)敏性休克患者；有的雖然選擇了腎上腺素，但給藥途徑不正確，如大多數(shù)為皮下注射給藥；甚至還有的用量也不恰當(dāng)，存在救治極不規(guī)范的現(xiàn)象。這種不規(guī)范的救治常使患者錯(cuò)失良機(jī)，使病情加重甚至導(dǎo)致患者死亡。從給藥途徑看，絕大多數(shù)患者均采用皮下注射的給藥途徑，然而腎上腺素皮下注射吸收較慢，6～15 min后才起效[43]。國(guó)外在救治過(guò)敏性休克時(shí)也已不再采用皮下注射給藥，故在救治急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者時(shí)不宜進(jìn)行皮下注射給藥[40]。本研究在臨床走訪了一些急診科醫(yī)師，問(wèn)到為什么在急性過(guò)敏性休克的救治中腎上腺素多是使用皮下注射，其答案一致，即按藥品說(shuō)明書使用。查閱腎上腺素藥品說(shuō)明書的確有這樣的描述：“臨床應(yīng)用于：1.搶救過(guò)敏性休克：……皮下注射或肌注0.5～1 mg”。由此可見，急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的救治在國(guó)內(nèi)臨床上是極不規(guī)范的，這與目前尚無(wú)可供參考的“急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)救治指南”有密切關(guān)系，所以，制訂我國(guó)規(guī)范的“急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)救治指南”是當(dāng)務(wù)之急。

做好“規(guī)范使用、規(guī)范救治”是中藥注射劑應(yīng)用過(guò)程中必須重視的2個(gè)方面。作為臨床治病救人的有力“武器”，中藥注射劑的臨床療效不容置疑，目前在臨床上得到廣泛使用。然而近年來(lái)，無(wú)論媒體、醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)還是醫(yī)師、藥師，對(duì)中藥注射劑的ADR都表現(xiàn)出過(guò)度敏感，將中藥注射劑的ADR歸咎于中藥注射劑本身，其實(shí)大多數(shù)(70%)中藥注射劑的ADR是臨床使用不當(dāng)造成的[44]。主要包括藥證不符、配伍不合理、超劑量使用、溶劑選擇不當(dāng)、滴速過(guò)快、給藥途徑不當(dāng)及忽視特殊人群用藥禁忌證等方面[45]。通過(guò)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書給藥、合理選用溶劑、辨證應(yīng)用及加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)等操作，可以極大地降低中藥注射劑的ADR發(fā)生率[45]。而真正屬于中藥注射劑本身導(dǎo)致的ADR主要是過(guò)敏反應(yīng)，特別是急性嚴(yán)重過(guò)敏性反應(yīng)，規(guī)范的救治可以避免或減少患者受到的傷害。

最近，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)中藥注射劑進(jìn)行大力整改，雙黃連注射液、柴胡注射液和丹參注射液的藥品說(shuō)明書均被要求修訂，主要是針對(duì)安全性方面，以規(guī)范臨床使用。3個(gè)中藥注射劑的藥品說(shuō)明書均要求增加警示語(yǔ)，其內(nèi)容主要為過(guò)敏性休克的診斷和救治。同時(shí)規(guī)定，這3個(gè)中藥注射劑須在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，使用者須接受過(guò)相關(guān)搶救培訓(xùn)，當(dāng)過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)，醫(yī)師須立即診斷并進(jìn)行救治。由此可見，過(guò)敏性休克的診斷和治療是臨床上極其重要的一種技能。然而，我國(guó)目前尚沒(méi)有針對(duì)急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的臨床診療規(guī)范，仍有部分醫(yī)師在診斷和治療上處理得不夠合理。希望能通過(guò)對(duì)中藥注射劑致過(guò)敏反應(yīng)特別是過(guò)敏性休克等嚴(yán)重ADR及救治方法的回顧性分析，完善過(guò)敏反應(yīng)的概念及分類，找出救治方法中存在的問(wèn)題，以推動(dòng)制訂規(guī)范的急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)救治指南、促進(jìn)中藥注射劑的規(guī)范使用和ADR的規(guī)范救治，保證患者用藥安全，推動(dòng)中藥注射劑的健康發(fā)展。