四合湯加減治療非酒精性脂肪肝的療效及機制研究

孫曉紅　張旖晴　劉濤　劉登科　許愛麗　魏瑋

摘要?目的：觀察四合湯加減治療非酒精性脂肪肝的臨床療效及對相關(guān)生化指標的影響，探討其療效作用機制，為臨床非酒精性脂肪肝患者治療方案的選擇提供參考。方法：選取2015年1月至2017年1月中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院收治的非酒精性脂肪肝患者50例作為研究對象，按照就診順序編號，單號設為對照組，雙號設為觀察組，每組25例。2組患者均予以日常生活指導及當飛利肝寧片治療，觀察組患者在對照組治療基礎上，再予以四合湯加減辨治，2組患者均連續(xù)治療12周為1個療程。比較2組患者治療前后生化指標：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清轉(zhuǎn)化生長因-β1（TGF-β1）、超氧化物歧化酶（SOD）;血清炎性反應遞質(zhì)：白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、肝臟彩色超聲評分的變化;評價2組患者臨床療效及治療過程中的藥物不良反應并比較。結(jié)果：治療后，2組患者血清ALT，AST、TGF-β1均較治療前明顯降低，且觀察組患者TGF-β1明顯低于對照組（P<0.05），ALT，AST組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后，2組血清SOD均較治療前明顯升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）;治療后，2組患者血清炎性反應遞質(zhì)IL-6、IL-8、TNF-α均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P<0.05）;2組患者治療后肝臟彩色超聲評分均較治療前，且觀察組低于對照組（P<0.05）;治療后觀察組臨床總有效率明顯高于對照組（P<0.05）;2組患者藥物不良反應率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：四合湯加減對非酒精性脂肪肝患者具有明顯的保肝降酶作用，還可以改善非酒精性脂肪肝的肝臟組織學病變程度。

關(guān)鍵詞?四合湯;非酒精性脂肪肝;臨床療效;生化指標;炎性指標;作用機制

Efficacy and Mechanism of Modified Sihe Decoction in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease

Sun Xiaohong，Zhang Yiqing，Liu Tao，Liu Dengke，Xu Aili，Wei Wei

（Department of Spleen and Stomach Diseases，Wangjing Hospital of Chinese Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China）

Abstract?Objective：To observe the clinical efficacy of Sihe Decoction in the treatment of patients with non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）and its influences on relevant biochemical indexes，as well as to explore its therapeutic mechanism，providing references for the selection of treatment options for clinical patients with NAFLD. Methods：A total of 50 patients with NAFLD were selected from January 2015 to January 2017 in Wangjing Hospital of Chinese Academy of Chinese Medical Sciences. They were numbered according to the order of consultation. The single number was set as the control group，and the double number was set as the observation group，with 25 cases in each group. Two groups of patients were given daily life guidance and Feili Ganning Tablet. Moreover，the observation group patients，on the basis of the control treatment，were given modified Sihe Decoction. Patients in the 2 groups were treated for 12 weeks as a course of treatment. The changes of serum alanine aminotransferase（ALT），serum glutamate aminotransferase（AST），serum transforming growth factor-beta 1（TGF-β1），superoxide dismutase（SOD），serum inflammatory factors such as interleukin-6（IL-6），interleukin-8（IL-8），tumor necrosis factor-alpha（TNF-alpha）and liver color Doppler ultrasound scores before and after treatment were compared between the 2 groups. Therapeutic effects and adverse drug reactions/side effects in the course of treatment were compared. Results：1）After treatment，the levels of serum ALT，AST and TGF-β 1 in the 2 groups were significantly lower than those before treatment. The levels of TGF-β1 in the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. There was no significant difference between ALT and AST groups（P>0.05）. After treatment，the levels of serum SOD in the 2 groups were significantly higher than those of the control group（P<0.05）; 2）After treatment，the serum inflammatory factors IL-6，IL-8 and TNF-α in the 2 groups were significantly lower than those before treatment. Those in the observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）; 3）After treatment，the liver color B-ultrasound scores of the 2 groups were lower than those before treatment. Those in the treatment group was lower than that of the control group（P<0.05）; 4）After treatment，the total clinical effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）; 5）There was no significant difference in the rate of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）. Conclusion：Modified Sihe Decoction has obvious hepatoprotective on non-alcoholic fatty liver. It can reduce enzymes as well as improve the degree of liver histopathological changes of non-alcoholic fatty liver.

Key Words?Sihe Decoction; Non-alcoholic fatty liver; Clinical efficacy; Biochemical indicators; Inflammatory indicators; Mechanism

中圖分類號：R289.5;R575.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.032

非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic Fatty Liver Diseases，NAFLD）是一種無過量飲酒史，患者肝細胞內(nèi)的三酰甘油顯著高于正常水平及肝細胞脂肪呈彌漫性變性的一種疾病。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)改變等原因使NAFLD發(fā)生率逐年升高，且由于目前藥物治療較單一，療效并不理想[2]，使該病在后期常演變成肝硬化甚至是肝癌，嚴重影響人們的健康[3]。西醫(yī)在治療NAFLD方面以改變生活、飲食方式及調(diào)脂為主，若能較好堅持可獲得良好預后，但部分患者長期使用調(diào)脂藥物不良反應大，依從性差。中藥復方四合湯具有疏肝健脾，清熱利濕等療效。本研究通過分析NAFLD的臨床特點，以中醫(yī)藥基礎理論為指導，采用中藥復方四合湯進行治療，獲得較好的療效。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2015年2月至2017年2月收治的NAFLD患者50例作為研究對象。按照就診順序編號，單號設為對照組，雙號設為觀察組，每組25例。對照組中濕濁內(nèi)停6例，肝郁脾虛8例，濕熱蘊結(jié)4例，痰瘀互結(jié)7例;觀察組中濕濁內(nèi)停7例，肝郁脾虛7例，濕熱蘊結(jié)5例，痰瘀互結(jié)6例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準實施[倫理審件號：2015（倫）審第4號]。

1.2?診斷標準

1.2.1?西醫(yī)診斷標準?參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》診斷標準[4];符合以下3項條件即可診斷為NAFLD?。?）經(jīng)問診及量杯測試患者飲酒折合乙醇量<140 g/W;2）經(jīng)鑒別排除可導致脂肪肝的其他因素如病毒性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病等;3）經(jīng)病理診斷符合脂肪肝病理學改變標準。

1.2.2?中醫(yī)診斷及分型標準?確診為非酒精性肝病后，由高年資中醫(yī)師按照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識意見》中對“肝癖”“脅痛”“積聚”的中醫(yī)診斷及辨證分型標準對患者進行中醫(yī)診斷分型[5]。中醫(yī)證型：濕濁內(nèi)停證：右脅肋不適或脹悶，舌淡紅，苔白膩。伴或不伴肥胖，身體困重，胸脘痞悶、食欲不振、惡心頭暈，脈弦滑。肝郁脾虛證：因煩惱郁怒誘發(fā)右脅肋脹或走竄作痛，舌淡邊有齒痕，苔薄白或膩。伴或不伴：腹脹便溏、腹痛欲瀉、倦怠乏力、抑郁煩悶、時欲太息、脈弦或弦細。濕熱蘊結(jié)證：右脅肋脹痛，舌質(zhì)紅，苔黃膩，伴或不伴口粘或口干口苦，食少納呆，胸脘痞滿，身體困重，脈滑數(shù)。痰瘀互結(jié)證：右脅下痞塊;舌淡黯邊有瘀斑，苔膩。次癥：右脅肋刺痛，伴或不伴：納呆厭油，胸脘痞悶，面色晦滯，脈弦滑或澀。

1.3?納入標準?1）所有患者均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中對NAFLD的診斷標準;2）年齡18～65歲;3）了解參加本研究利弊，并簽署知情同意書。

1.4?排除標準?1）酒精性脂肪肝患者;2）合并嚴重心腦血管、代謝性疾病、肝膽系統(tǒng)其他疾病、血液系統(tǒng)疾病者：3）合并影響機體炎性反應遞質(zhì)、血脂水平的其他疾病者;4）妊娠期哺乳期女性：5）認知功能異常無法配合研究方案者;6）合并其他感染性疾病者;7）入組前1個月采用其他藥物治療;8）研究者認為其他不適合參與研究的情況。

1.5?脫落與剔除標準?1）受試者無法完成既定治療方案者;2）患者用藥期間出現(xiàn)嚴重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化，無法繼續(xù)完成既定方案者;3）因非治療原因致療程未結(jié)束患者退出試驗、失訪或死亡者;4）隨訪資料不完整者。

1.6?治療方法

2組患者均予以日常生活指導及當飛利肝寧片治療（江西心正藥業(yè)有限責任公司，生產(chǎn)批號：20150170），口服，2片/次，3次/d。觀察組患者在對照組治療基礎上，再予以四合湯加減辨治。四合湯組成：柴胡6～9 g、枳殼6～9 g、茵陳15～18 g、梔子6～9 g、澤瀉6～10 g、炒白術(shù)12～15 g、半夏6～9 g、薏苡仁15～20 g、白蔻仁3～6 g、川芎6～9 g、香附6～9 g、炒白芍20 g、甘草6 g。加減辨治：胃寒盛者，可去梔子，加砂仁9 g，再加高良姜10 g。中濕不化者，可加陳皮10 g，茯苓15 g，木香（后下）6 g。肝郁犯胃者，重用香附為15 g，再加厚樸、炒川楝子各10 g。中焦氣化不利，津不上輸者，可加知母、焦三仙各9 g，葛根15 g。胃陰不足者，加沙參9 g，麥冬6 g，石斛15 g。水煎服，每日1劑，分早晚2次服用。2組患者均連續(xù)治療12周（1個療程）。

1.7?觀察指標

比較2組患者治療前后生化指標：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清轉(zhuǎn)化生長因-β1（TGF-β1）、超氧化物歧化酶（SOD）;血清炎性反應遞質(zhì)：白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、肝臟彩色超聲評分的變化;評價2組患者臨床療效及治療過程中的藥物不良反應。

1.7.1?血清ALT、AST、AST、SOD、TGF-β1檢測??所有患者在治療前后采集空腹靜脈血，離心得上層血清，采用速率法檢測ALT，AST。采用比色法檢測SOD、采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測TGF-β1。

1.7.2?血清炎性反應遞質(zhì)檢測?患者入組后治療前、完成治療后，采集空腹靜脈血，離心得上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清IL-6、IL-8、TNF-α。試劑盒購自深圳晶美生物制劑公司，根據(jù)所用試劑盒說明書及儀器設備操作指南檢測。

1.7.3?彩色超聲肝臟療效判斷?患者入組后治療前、完成治療后由同一位經(jīng)驗豐富的彩色超聲技師進行肝臟檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果判斷彩色超聲療效標準。具體操作方法參照《超聲醫(yī)學》（第4版）、《超聲診斷基礎與臨床檢查規(guī)范》中對脂肪肝的記分標準判定彩色超聲評定療效標準。有效：完成治療后患者的肝臟彩色超聲積分較治療前下降超過20%，無效：完成治療后，彩色超聲積分下降幅度低于20%。

1.7.4?藥物不良反應監(jiān)測?治療過程中指導患者觀察藥物不良反應，每月監(jiān)測1次血常規(guī)、肝功能、腎功能，綜合判定是否出現(xiàn)藥物不良反應。

1.8?療效判定標準?根據(jù)患者治療前后臨床癥狀、肝臟彩色超聲檢查、生化指標綜合進行療效判定。臨床痊愈：各項肝臟生化指標及血脂指標恢復正常;顯效：肝臟生化指標下降幅度超過50%，血脂改善符合以下幾項中至少一項：總膽固醇下降≥20%，三酰甘油下降>40%，高密度脂蛋白膽固醇上升至≥0.26 mmol/L：有效：ALT下降30%～50%，血脂改善：膽固醇下降10%～19%，三酰甘油下降20%～39%，高密度脂蛋白膽固醇上升至0.13～0.26 mmol/L;無效：ALT下降<30%，血脂無改善?？傆行?痊愈率+顯現(xiàn)率+有效率。

1.9?統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，計數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗，計量資料以（±s）表示，行t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結(jié)果

2.1?2組血清生化因子比較?治療后，2組患者血清ALT，AST、TGF-β1均較治療前明顯降低，且觀察組患者TGF-β1明顯低于對照組（P<0.05），ALT，AST組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后，2組血清SOD均較治療前明顯升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2?2組血清炎性反應遞質(zhì)比較?治療后，2組患者血清炎性反應遞質(zhì)IL-6、IL-8、TNF-α均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3?2組肝臟彩色超聲評分比較?2組患者治療后肝臟彩色超聲評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P<0.05），觀察組肝臟彩色超聲有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4?2組臨床療效比較?觀察組臨床有效率較對照組高（P<0.05）。見表5。

2.5?2組不良反應比較?2組未發(fā)生嚴重藥物不良反應，2組不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表6。

3?討論

NAFLD發(fā)病機制頗為復雜。西醫(yī)中的“兩次打擊學說”在解釋NAFLD發(fā)病機制中為臨床所廣泛接受?！皟纱未驌魧W說”認為肥胖、糖脂代謝紊亂促進了胰島素分泌，誘發(fā)機體脂肪細胞發(fā)生變形，此為酒精性脂肪肝的初次打擊因素。機體長期處于高胰島素狀況可導致胰島素抵抗;導致機體脂肪酸轉(zhuǎn)化場所由皮下脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)臟脂肪，這樣血液中的游離脂肪酸達到肝細胞更快，顯著增高了肝細胞中的游離脂肪酸水平。再加上胰島素抵抗狀態(tài)下，糖脂代謝速度更快，脂肪酸合成速度加快，血液中游離脂肪酸增加，進一步促進肝細胞中游離脂肪酸增加。肝細胞的代謝功能疲于應付高濃度的游離脂肪酸而堆積大量氧化產(chǎn)物，損害肝細胞代謝功能，同時誘發(fā)氧化應激反應，此為酒精性脂肪肝的二次打擊，長時間處于上述狀態(tài)的肝細胞發(fā)生炎性壞死、纖維等病理改變。肝臟組織發(fā)生炎性改變后，炎性反應遞質(zhì)IL-6、IL-8及TNF-α等顯著升高，這些因素反過來促使胰島素加速分泌，增加患者胰島素抵抗水平，進一步加深和較快NAFLD的發(fā)生發(fā)展。也有部分臨床學者認為NAFLD的發(fā)病機制還受到遺傳、營養(yǎng)、代謝、藥物、手術(shù)等因素影響，為多種因素的共同作用結(jié)果。

在既往的中醫(yī)體系里尚無“脂肪肝”這一提法。臨床中醫(yī)師通過對脂肪肝患者的臨床癥狀、體征表現(xiàn)及臨床實踐，將脂肪肝劃歸為“脅痛”“痞滿”“肥氣”“積聚”“黃疽”“肝癖”等范疇。并著手制定了《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識意見》。對其病因、病機及臨床證型、中醫(yī)藥治療等方面的內(nèi)容進行規(guī)范。中醫(yī)認為脂肪肝的病因為飲食不節(jié)、勞逸失度、情志失調(diào)、久病體虛，病機為肝郁氣滯，脾失健運，痰濕內(nèi)生，濕熱蘊結(jié)，瘀血阻滯[11-12]。并采用八綱辨證中的臟腑辨證對脂肪肝進行辨析，認為脂肪肝病位在肝，脈絡痹阻，氣血痰瘀互結(jié)，臨床癥狀以肝區(qū)不適、右上腹隱痛，伴或不伴上腹部飽脹為主，根據(jù)患者素體狀況還可出現(xiàn)身重、疲乏等癥狀。脂肪肝與脾、胃、腎等臟腑關(guān)系密切，肝脾腎虧虛為病本，痰濕癖阻為病標。臨床有部分學者通過對眾多脂肪肝患者的中醫(yī)辨證研究認為，脂肪肝病位在脾，氣陽虛并生出痰濕、肝郁、癖阻、濕熱等導致NAFLD[15]。

通過總結(jié)分析，本研究以化痰、消食去濁、活血等為NAFLD的中醫(yī)治療基本原則[16]。鑒于痰、濕、熱、瘀是脂肪肝的主要病理因素，清熱除濕，疏肝健脾，化瘀消積成為本病的核心治則。初步應用四合湯加減治療NAFLD。四合湯系由柴胡疏肝散、澤瀉湯、茵陳蒿湯、三仁湯組合化裁而成，方中柴胡升散疏達，調(diào)肝解郁;白芍養(yǎng)血柔肝，川芎行血散瘀;香附、枳殼、陳皮行氣解郁，寬中消脹，理氣開胃，共為《景岳全書》之柴胡疏肝散，柴胡疏肝散可降低患者體內(nèi)脂質(zhì)在肝臟的蓄積，減輕肝細胞的代謝負擔，改善肝功能，對于預防和治療NAFLD療效確切。茵陳、梔子乃《傷寒論》之茵陳蒿湯，其加減治療NAFLD安全有效。本證瘀熱在里，與濕相合，不得外越，該方下瀉瘀熱，清利濕熱，使邪有出路;澤瀉利水除飲，白術(shù)健脾制水共為《金匱要略》之澤瀉湯，為消痰飲良方，澤瀉屬于利水滲濕藥，有利尿、降血脂、保肝、降壓、降糖等作用。白術(shù)益氣健脾，治療NAFLD健脾貫穿始終。白蔻仁芳香苦辛，宣化暢中，薏苡仁甘淡，益脾參濕，半夏、厚樸苦溫燥濕，諸藥為《溫病條辨》三仁湯的主要組成，共收宣化暢中，清熱利濕之功。三仁湯加味治療NAFLD臨床療效明確[17]。全方聚苦燥、芳化、淡滲為一體，除濕務盡，配以瀉熱、疏散、化瘀之品，使邪有出路，瘀積消解，復肝疏泄條達之性，則諸證得蠲[18]。此外，長期的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)四合湯加減治療NAFLD可以不同程度改善患者食少、便溏、腹脹、倦怠嗜睡、體胖、困重等癥狀。結(jié)果顯示，在西醫(yī)治療基礎上家用四合湯加減治療NAFLD患者，較單純采用西藥治療的患者，在臨床療效、彩色超聲肝臟治療前后積分變化、血清炎性反應遞質(zhì)、肝臟生化指標改善方面均具有明顯優(yōu)勢，且并未增加患者的藥物不良反應，說明中藥四合湯加減辨治NAFLD患者具有較高的臨床價值。

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