紫杉醇配合卡鉑在老年宮頸癌患者中的應(yīng)用評價

烏左祥　王旭　吳冶

摘要?目的：探討紫杉醇聯(lián)合卡鉑應(yīng)用于老年宮頸癌患者的臨床治療效果，分析老年宮頸癌最佳治療手段。方法：選取2015年4月至2017年4月遼河油田總醫(yī)院腫瘤科收治的宮頸癌老年患者102例作為研究對象，按照治療方式不同，隨機分為對照組（n=49）和觀察組（n=53），對照組采取調(diào)強適形放療（IMRT）治療，觀察組基于對照組增加紫杉醇配合卡鉑治療。在2組治療前和治療4周期后，觀察2組病灶癌細胞增殖、血常規(guī)、腫瘤標志物指標變化，記錄治療4周期內(nèi)的不良反應(yīng)和療效。結(jié)果：觀察組紅細胞（6.71±0.43）×1012/L、紅細胞比容（Hct）（41.92±1.82）%、血小板（78.15±3.15）×109/L、中性粒細胞（51.47±1.42）%、白細胞（8.41±0.87）×109/L顯著低于對照組，血紅蛋白（160.62±9.45）g/L顯著高于對照組（P<0.05）;觀察組鱗狀細胞癌抗原（SCC）（1.15±0.88）ng/mL、組織多肽特異抗原（TPS）（30.62±3.16）mU/mL、CA19-9（21.92±1.14）U/mL、細胞角蛋白21-1（Cyfra21-1）（26.71±0.97）ng/mL、癌胚抗原（CEA）（1.47±0.59）μg/mL、組織多肽抗原（TPA）（97.41±8.73）U/L、糖鏈抗原125（CA125）（20.46±1.59）U/mL顯著低于對照組（P<0.05）;觀察組新型共刺激分子B7-H4（121.81±9.14）、低氧誘導(dǎo)因（HIF）-1α（126.64±10.97）、骨髓瘤細胞Sp2（130.47±11.59）、增殖細胞核抗原（PCNA）（120.46±10.59）顯著低于對照組，PTEN基因（81.73±4.92）、抑癌基因FHIT（80.78±4.16）、斯鈣素1（STC1）（77.01±2.73）顯著高于對照組（P<0.05）;觀察組有效率（RR）（64.15%）、療效（DCR）（96.23%）均顯著高于對照組（48.98%）、（85.71%）（P<0.05）;觀察組用藥后中醫(yī)癥狀積分總分（4.46±0.59）分顯著低于對照組（6.97±0.45）分（P<0.05）;觀察組胃腸道反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)、骨髓抑制發(fā)生情況與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：老年宮頸癌患者可采取IMRT序貫紫杉醇結(jié)合卡鉑治療，相比紫杉醇結(jié)合卡鉑的治療方案，能夠提高療效，減輕不良反應(yīng)，促進血常規(guī)、病灶癌細胞增殖、腫瘤標志物指標的恢復(fù)。

關(guān)鍵詞?紫杉醇;調(diào)強適形放療;序貫;卡鉑;宮頸癌;癌細胞增殖;血常規(guī);腫瘤標志物

Evaluation on the Application of Paclitaxel and Carboplatin to Elderly Patients with Cervical Cancer

Wu Zuoxiang，Wang Xu，Wu Ye

（Departmen of Oncology，Liaohe Oilfield General Hospital，Panjin 124010，China）

Abstract?Objective：To investigate the sequential paclitaxel combined with carboplatin in the treatment of elderly patients with cervical cancer and evaluate the clinical effects and analyze the best treatment for elderly patients with cervical cancer. Methods：A total of 102 cases of elderly patients with cervical cancer in Liaohe Oilfield General Hospital were selected from April 2015 to April 2017. According to the different treatment methods，they were randomly divided into the control group（49 cases）and the observation group（53 cases）. The control group was given IMRT treatment. The experimental group，based on the control group，were added with paclitaxel combined with carboplatin. The lesions cancer cell proliferation，routine blood test and tumor marker changes were observed before the treatment and 4 cycles after treatment. The adverse reaction and efficacy were recorded within 4 cycles. Results：In the observation group，RBC（6.71±0.43）×1012/L，HCT（41.92±1.82）%，PLT（78.15±3.15）×109/L，N（51.47±1.42）%，WBC（8.41±0.87）×109/L were significantly lower than that of the control group. HGB（160.62±9.45）g/L was significantly higher than that of the control group（P<0.05）; In the observation group，SCC（1.15±0.88）ng/mL，TPS（30.62±3.16）mU/mL，CA19-9（21.92±1.14）U/mL，Cyfra21-1（26.71±0.97）ng/mL，CEA（1.47±0.59）μg/mL，TPA（97.41±8.73）U/L，CA125（20.46±1.59）U/mL were significantly lower than that of the control group（P<0.05）; In the observation group，B7-H4（121.81±9.14），HIF-1α（126.64±10.97），Sp2（130.47±11.59），PCNA（120.46±10.59）were significantly lower than that of the control group. PTEN（81.73±4.92），F(xiàn)HIT（80.78±4.16），STC1（77.01±2.73）were significantly higher than that of the control group（P<0.05）; In the experimental group，RR（64.15%），DCR（96.23%）were significantly higher than that of the control group，which are（48.98%），（85.71%）（P<0.05）; The total score of TCM symptom score in the experimental group（4.46±0.59）was significantly lower than that of the control group（6.97±0.45）（P<0.05）. There was no significant difference between the experimental group and the control group in the gastrointestinal reaction，urinary system，bone marrow suppression（P>0.05）. Conclusion：For elderly patients with cervical cancer，the IMRT sequential paclitaxel combined with carboplatin can be used. Compared with paclitaxel and carboplatin treatment，it can improve the efficacy，reduce the adverse effects，and promote the recovery of blood routine and tumor markers as well as proliferation the lesions of cancer cells.

Key Words?Paclitaxel; Intensity modulated conformal radiotherapy; Sequential; Carboplatin; Cervical cancer; Cancer cell proliferation; Blood routine; Tumor markers

中圖分類號：R284文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.026

宮頸癌為一類發(fā)病率較高的惡性腫瘤，多發(fā)于中老年女性，早期治療以手術(shù)或放療為主，隨著放療技術(shù)逐漸完善，放療已成為宮頸癌治療的經(jīng)典方法之一。近幾年，序貫化放療方案已成為臨床上治療宮頸癌的熱門話題，尤其是對于老年宮頸癌女性，因為患者機體耐受力相對較差等，對安全有效的治療方式需求尤為迫切[1-2]。調(diào)強適形放療（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）為三維適形放療之一，可根據(jù)一定要求調(diào)整輻射野內(nèi)劑量強度，臨床應(yīng)用以來，取得一定效果。本研究通過分析IMRT同步紫杉醇配合卡鉑的臨床治療效果，旨在為宮頸癌老年患者的治療提供新思路。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2015年4月至2017年4月遼河油田總醫(yī)院收治的宮頸癌老年患者102例作為研究對象，對符合標準的患者按照治療方式不同，隨機為對照組（n=49）和觀察組（n=53），對照組患者年齡62～78歲，平均年齡（68.16±1.53）歲;病理分型：腺癌20例，鱗癌29例，腫瘤直徑19～48 mm，平均直徑（27.16±0.84）mm;腫瘤分期：Ⅰb期14例，Ⅱa期27例，Ⅱb期8例。觀察組患者年齡61～79歲，平均年齡（70.24±1.67）歲;病理分型：腺癌22例，鱗癌31例，腫瘤直徑21～45 mm，平均直徑（29.16±0.79）mm;腫瘤分期：Ⅰb期17例，Ⅱa期26例，Ⅱb期11例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理道德委員會認證（倫理審批號：ECRCT-2015007）。

1.2?診斷標準?西醫(yī)診斷符合《實用腫瘤內(nèi)科學(xué)》，均經(jīng)腹部CT、超聲掃描、血常規(guī)、心電圖等檢查確診為宮頸癌;中醫(yī)證候評定標準符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，以及《腫瘤中醫(yī)診療指南》中對宮頸癌的論述，其證型屬于濕熱瘀毒證、氣滯血瘀證、脾腎兩虛證、肝腎陰虛證[3]。

1.3?納入標準?1）患者均為首次治療宮頸癌;2）患者年齡均>60歲，<80歲;3）患方簽署知情同意書;4）患者預(yù)計生存周期超過6個月[4]。

1.4?排除標準?1）重大心腦血管并發(fā)癥者;2）既往有子宮及附件手術(shù)史者;3）有放化療禁忌證或過敏體質(zhì)者;4）既往有腫瘤史者;5）1個月內(nèi)有其他藥物試驗者。

1.5?脫落與剔除標準?1）實驗期間產(chǎn)生突發(fā)性疾病者;2）有嚴重并發(fā)癥或嚴重不良反應(yīng)者;3）未按實驗要求治療者。

1.6?治療方法?對照組采取IMRT治療，儀器為醫(yī)用直線加速器（美國瓦里安公司，型號：2300C/D）、HM-HDR型核素后裝治療機（北京木禾雨電子公司，型號：MH-IY）、KXO 50N模擬定位機（日本東芝公司，型號：Lx40A），采取腔外三維適形放射結(jié)合腔內(nèi)近距離照射治療。以6MV-X直線加速器進行體外照射，對穿照射，劑量為6 180 cGy/次，5次/周，累積劑量為4 500 cGy/25次。照射范圍：子宮、宮頸、陰道原發(fā)腫瘤區(qū)等，計劃靶區(qū)是在靶區(qū)外放8 mm的范圍內(nèi)。在體外照射結(jié)束后，進行腔內(nèi)照射，劑量為600 cGy/次，5次累積劑量3 000 cGy。范圍：以第4腰椎體下緣、閉孔下緣為上、下界，在真骨盆外20 mm處為外界。觀察組基于對照組，同期進行紫杉醇輔助卡鉑治療。紫杉醇注射液（海南全星制藥公司，國藥準字H20084032）：135～175 mg/m2，注射用卡鉑（齊魯制藥公司，國藥準字H10920028）：使用劑量=藥時曲線下面積（AUC）×[肌酐清除率（CCr）+25]mg/m2，均靜脈滴注，1個周期21 d，共治療4周期。

1.7?觀察指標

于治療前1 d及治療4周期后，比較2組血常規(guī)指標、腫瘤標志物指標、病灶癌細胞增殖指標變化，同時評價治療4周期期間的不良反應(yīng)。

血常規(guī)指標的檢測在相應(yīng)檢測時間內(nèi)，取患者4 mL空腹靜脈血，平均放置在2個無菌試管內(nèi)，將1份放于冰箱中，深層冷凍。對剩下的1份應(yīng)用全自動化血液分析機（深圳邁瑞生物醫(yī)療公司，型號：BC-5000）檢測血常規(guī)指標。包括血小板計數(shù)、血紅蛋白、紅細胞比容（Hct）、紅細胞、中性粒細胞、白細胞。

1.7.1?腫瘤標志物指標的檢測?從冰箱中取出1份血液樣品，室溫靜置4 h，待恢復(fù)常溫后，以3 000 r/min離心10 min，提取上清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗分析鱗狀細胞癌抗原（Squamous Cell Carcinoma，SCC）、組織多肽特異抗原（Tissue Polypeptide Specific Antigen，TPS）、糖鏈抗原19-9（Carbohydrate Antigen 19-9，CA19-9）、細胞角蛋白21-1（Cytokeratin Fragment Antigen，Cyfra21-1）、癌胚抗原（Carcino Embryonic Antigen，CEA）、組織多肽抗原（Tissue Polypeptide Antigen，TPA）、糖鏈抗原125（Carbohydrate Antigen 125，CA125）。酶聯(lián)免疫試劑盒均由上海恒遠生化試劑公司生產(chǎn)，嚴格按照說明書操作執(zhí)行。

1.7.2?病灶癌細胞增殖的檢測?取患者宮頸病變組織樣本約200 mg，放入含TRIZOL試管內(nèi)，添加氯仿后離心，取出水相層，用等體積異丙醇沉淀，提取質(zhì)粒RNA，進行病灶癌細胞增殖基因mRNA檢測。待沉淀物干燥后，添加DEPC水，使用反轉(zhuǎn)錄試劑盒（賽默飛世爾科技公司生產(chǎn)，貨號：K1622），按照說明，進行cDNA的合成實驗，然后使用同廠家生產(chǎn)的PCR擴增試劑盒，進行目標基因擴增。擴增條件為94 ℃2 min→94 ℃30 s→54 ℃30 s→72 ℃60，30個循環(huán)→72 ℃10 min，按照計算機所得曲線得出相應(yīng)基因mRNA含量[5]。病灶癌細胞增殖的觀察指標有PTEN基因（Gene of Phosphate and Tension Homology Deleted on Chromsome Ten，PTEN）、抑癌基因FHIT（Fragile Histidine Triad，F(xiàn)HIT）、新型共刺激分子B7-H4、低氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia Inducible Factor-1α，HIF-1α）、骨髓瘤細胞Sp2、斯鈣素1（Stanniocalcin1，STC1）、增殖細胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）。

1.7.3?中醫(yī)臨床癥狀積分?按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，將患者癥狀體征加以評定。維度有疲乏、腹瀉、失眠、疼痛，分數(shù)由無、輕、中、重，分別是0～3分，并計算總分。

1.7.4?不良反應(yīng)發(fā)生情況?放療的主要不良反應(yīng)出現(xiàn)在泌尿系統(tǒng)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制。依據(jù)美國放射治療腫瘤協(xié)作組關(guān)于急慢性放射反應(yīng)的評價[6]，分成0～3級，級別越小，不良反應(yīng)越輕。

1.8?療效判定標準?依據(jù)WHO對于實體瘤制定的評價標準，判斷治療前后的療效情況[7]：1）完全緩解（CR）：持續(xù)4周以上無新病灶產(chǎn)生，陳舊病灶完全治愈;2）部分緩解（PR）：持續(xù)超過4周病灶最大徑之和減少30%以上;3）穩(wěn)定（SD）：連續(xù)4周，病灶最大徑之和減少在30%以內(nèi)，或增長20%以內(nèi);4）進展（PD）：持續(xù)4周以上，患者有新的病灶出現(xiàn)，或病灶最大徑之和增長超過20%。有效率（RR）=CR+PR，療效（DCR）=CR+PR+SD。

1.9?統(tǒng)計學(xué)方法?采用CHISS統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率表示，使用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，組間和配對比較使用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組血常規(guī)比較?治療前，2組各項血常規(guī)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，2組各項血常規(guī)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組血小板計數(shù)、Hct、紅細胞計數(shù)、中性粒細胞、白細胞計數(shù)顯著低于對照組，血紅蛋白顯著高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2?2組腫瘤標志物比較?治療前，2組各項腫瘤標志物表達比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，2組各項腫瘤標志物表達比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3?2組病灶癌細胞增殖基因mRNA表達比較?治療前，2組各項病灶癌細胞增殖基因mRNA表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，2組病灶癌細胞增殖基因mRNA含量均顯著變化，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組PTEN、FHIT、STC1顯著高于對照組，B7-H4、HIF-1α、Sp2、PCNA顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4?2組療效比較?觀察組RR64.15%，對照組48.98%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）觀察組DCR96.23%，對照組85.71%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5?2組中醫(yī)癥狀積分比較?2組在用藥前中醫(yī)癥狀積分總分及單個維度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），用藥后，2組均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6?2組不良反應(yīng)比較?治療4個周期期間內(nèi)，2組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3?討論

既往臨床上常以手術(shù)治療、放射療法為宮頸癌的主要治療方式[8-10]。但手術(shù)有明顯創(chuàng)傷性，不利于術(shù)后恢復(fù)。因而，放射療法是本病最主要治療方式，IMRT為宮頸癌的治療提供了新思路。隨著化療藥物種類與方法完善，卡鉑可達到殺滅腫瘤細胞的目的[11]。IMRT、卡鉑結(jié)合中醫(yī)治療是老年宮頸癌的常用方案。

宮頸癌在中醫(yī)學(xué)中常被劃為“漏癥”“帶下”“癥瘕”類范疇?！端貑枴す强照摗分忻枋龅絒12]：“任脈為病，婦帶下瘕聚”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中稱：“帶脈不固，因而帶下”“任脈為病，女子帶下瘰聚”。《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》謂[13]：“帶下者，由于勞傷沖任，風(fēng)邪入于胞中…”歷代多名醫(yī)家將其歸為“虛損”“石瘕”“癥瘕”“五色帶”等范疇。中醫(yī)學(xué)指出其病因和房勞多產(chǎn)、七情內(nèi)傷、房事不潔等關(guān)系密切。本病病機是濕毒內(nèi)侵，蘊積于下，誘發(fā)肝、脾、腎功能失調(diào)，造成沖任二脈受損，氣血失和，形成瘀毒、濕熱相互搏結(jié)，破壞胞宮子門，血敗肉腐，經(jīng)久難愈，繼而發(fā)病。而正虛邪實是造成本病的最主要原因。由此推斷，中醫(yī)治療以扶正祛邪為主要原則[14]。

紫杉醇是一種中藥提取物，主要提取自紅豆杉枝葉、干燥根等。《中華本草》中對紅豆杉記載為[15]：“（紫杉），氣味異，味先微甜而后苦”“功效主治：利水消腫”。紅豆杉歸肺、胃、大腸經(jīng)，味甘、微苦，性平，紅豆杉的藥用功效主要是活絡(luò)消腫、解毒散積等，適用于毒邪內(nèi)蘊產(chǎn)生的多種疾病，目前在各種腫瘤的治療中應(yīng)用廣泛[16]。其主要成分紫杉醇的藥用價值素有“15年來最有效的抗癌制劑之一”“晚期腫瘤的最后一道防線”等美譽。在老年宮頸癌的治療中，紫杉醇可通過解毒活絡(luò)、消癥化積的作用，抑制腫瘤細胞生長，保護病灶周圍的正常細胞組織，防止細胞微管蛋白解聚、有絲分裂，起到廣譜高效抗腫瘤的作用[17-19]。

本研究通過分析發(fā)現(xiàn)，觀察組能夠顯著降低患者血常規(guī)紅細胞計數(shù)、Hct、中性粒細胞、血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)，提高血常規(guī)血紅蛋白表達水平;觀察組可顯著降低腫瘤標志物TPS、Cyfra21-1、CEA、CA19-9、SCC、TPA、CA125的表達水平;觀察組對降低病灶癌細胞增殖基因B7-H4、HIF-1α、Sp2、PCNA含量，提高PTEN、FHIT、STC1含量有明顯效果;觀察組RR、DCR顯著低于對照組;觀察組中醫(yī)癥狀積分總分明顯比對照組低，說明觀察組控制腫瘤病情發(fā)展效果更好;2組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明2種治療方案的藥物安全性相似。

綜上所述，對于老年宮頸癌的治療，在應(yīng)用IMRT基礎(chǔ)上，序貫應(yīng)用紫杉醇和卡鉑能有效提高治療有效率，改善血常規(guī)、腫瘤標志物指標，調(diào)節(jié)病灶癌細胞增殖基因含量，具有良好的藥物安全性。

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