雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病的前瞻性對照研究

薛丕良　牛雯穎　李麗琦　張琳　肖洪彬

摘要?目的：探討雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床治療效果。方法：選取2014年8月至2015年11月黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院腎內(nèi)科收治的特發(fā)性膜性腎病患者91例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分為對照組和觀察組。對照組給予雷公藤多苷治療，觀察組給予同等雷公藤多苷治療的基礎(chǔ)上再給予小劑量激素治療。比較2組患者血TC、TG、BUN、SCr、ALB、24 h尿蛋白水平，臨床治療效果，以及治療后疾病2年累積復(fù)發(fā)率。結(jié)果：治療后，2組患者血TC、TG、SCr、尿蛋白/24 h水平均顯著低于治療前，血ALB水平均顯著高于治療前;且觀察組患者血TC、TG、SCr、尿蛋白/24 h水平均顯著低于對照組，血ALB水平均顯著高于對照組;以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組（χ2=4.561，P=0.033<0.05），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組特發(fā)性膜性腎病患者的2年累積復(fù)發(fā)率（6.82%，3/44 vs 25.53%，12/47;Log-rank χ2=5.063，P=0.024<0.05）顯著低于對照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病，臨床療效較好，且預(yù)后較好，值得在臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞?雷公藤多苷;小劑量激素;特發(fā)性膜性腎病;血膽固醇;三酰甘油;血尿素氮;血肌酐;臨床效果;對照研究

A Prospective Controlled Study of Tripterygium wilfordii Combined with Low Dose Hormone in the Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy

Xue Piliang1，2，Niu Wenying1，Li Liqi2，Zhang Lin2，Xiao Hongbin1

（1 Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China; 2 Heilongjiang Academy of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150036，China）

Abstract?Objective：To investigate the clinical effects of Tripterygium wilfordii combined with low dose hormone in the treatment of idiopathic membranous nephropathy. Methods：In this study，91 patients with idiopathic membranous nephropathy were selected from the nephrology department of Heilongjiang Academy of Traditional Chinese Medicine from August 2014 to November 2015 as the research object，and all the subjects were divided into the observation group and the control group by the random number table method. The control group was treated with tripterygium glycosides，and the observation group was treated with the same dose of Tripterygium wilfordii，and small dose hormone. The serum TC，TG，BUN，SCr，ALB，24 h urinary protein levels，clinical therapeutic effects and cumulative recurrence rate of 2 groups after treatment were compared between the 2 groups. Results：After treatment，the average blood TC，TG，SCr and urine 24 h protein in the 2 groups were significantly lower than those before the treatment，and the blood ALB level was significantly higher than that before the treatment. The average TC，TG，SCr and 24 h urine protein in the observation group was significantly lower than the control group，and the serum ALB level was significantly higher than that in the control group. The difference was statistically significant（P<0.05）. The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（χ2=4.561，P=0.033<0.05），and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment，the cumulative recurrence rate of 2 years in the patients with idiopathic membranous nephropathy（6.82%，3/44 vs 25.53%，12/47，Log-rank χ2=5.063，P=0.024<0.05）was significantly lower than that of the control group，and there was a statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion：Tripterygium wilfordii combined with low dose hormone in the treatment of idiopathic membranous nephropathy has good clinical curative effects and good prognosis. It is worthy of clinical application.

Key Words?Tripterygium wilfordii polysaccharide; Small dose hormone; Idiopathic membranous nephropathy; Cholesterol; Triglyceride; Urea nitrogen; Serum creatinine; Clinical therapeutic effect; Controlled study

中圖分類號：R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.028

特發(fā)性膜性腎?。↖diopathic Membranous Nephropathy，IMN）作為腎內(nèi)科最常見的疾病之一[1-3]，主要以腎小球基底膜上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積為病理特征，以高蛋白尿、多水腫、高血壓、低蛋白血癥等腎病綜合征癥狀為臨床表現(xiàn)[4，5]。該病主要好發(fā)于40～60歲的中老年群體，且男性患者約占60%以上[6]。該病的治療較為困難，若不及時(shí)有效治療，容易進(jìn)展為腎臟病終末期。有研究顯示，雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素可以有效治療特發(fā)性膜性腎病[7]。筆者采用雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床治療效果進(jìn)行探討。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2014年8月至2015年11月在黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院腎內(nèi)科接受治療的特發(fā)性膜性腎病患者91例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)表法將所有研究對象分為觀察組（n=44）和對照組（n=47）。觀察組中男26例，女18例，年齡25～71歲，平均年齡（50.80±8.67）歲，體質(zhì)量指數(shù)（22.66±1.71）kg/m2，病程6個(gè)月至5年，平均病程（3.81±1.05）年;對照組中男32例，女15例，年齡23～72歲，平均年齡（51.37±8.92）歲，體質(zhì)量指數(shù)（22.29±1.58）kg/m2，病程6個(gè)月至7年，平均病程（4.09±1.15）年。2組在年齡（t/χ2=0.758，P=0.309）、性別（t/χ2=0.795，P=0.373）、體質(zhì)量指數(shù)（t/χ2=0.286，P=1.073）、病程（t/χ2=0.229，P=1.210）等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2015KY-001-03），且自愿簽署知情同意書者。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)

本組病例均符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中IMN相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。且所有特發(fā)性膜性腎病患者均由腎組織活檢診斷，且血Scr<220 μmol/L、尿蛋白定量≥3.5g/24h、GFR>90mL/（min·1.73 m2）。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)

1）所有患者均符合特發(fā)性膜性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn);2）腎小球?yàn)V過率>60 mL/min;3）腎穿刺病理活檢診斷為IMN，為I～I(xiàn)II級者;4）臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，24 h尿蛋白>3.5 g，血清蛋白<30 g/L者;5）以上2組患者及其家屬均知情愿意簽署知情愿意書。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)

1）繼發(fā)性膜性腎病的患者;2）近三月服用過免疫抑制劑的患者;3）伴有免疫、運(yùn)動、血液、神經(jīng)、心血管、肝功能障礙等其他全身性組織和器官功能障礙者;4）血肌酐（Scr）≥177 μmol/L者;5）對本次研究使用藥物敏感或既往有嚴(yán)重過敏史者;6）依從性差或臨床資料不完整者。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

治療過程中出現(xiàn)肝功能異?；蛲庵苎猈BC<3×109/L者或并發(fā)嚴(yán)重感染等癥狀，暫停用藥兩周，改善后繼續(xù)用藥;若連續(xù)停藥超過兩周者，則剔除出研究對象。

1.6?治療方法

2組患者均給予低鹽低脂低蛋白飲食，控制血壓，維持水、電解質(zhì)等酸堿平衡。

對照組患者治療：單獨(dú)給予雷公藤多苷片（浙江普洛康裕天然藥物有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020778），餐前口服，3次/d，4片/次，連續(xù)服用3個(gè)月。

觀察組患者化療：在給予對照組同等治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)給予醋酸潑尼松片（甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H62020285），餐后口服，3次/d，10 mg/次，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.7?觀察指標(biāo)

1.7.1?2組患者治療效果分析?觀察2組患者的治療效果。

1.7.2?血TC、TG、BUN、SCr、ALB、24 h尿蛋白水平的檢測?治療前后，采集所有患者清晨空腹靜脈血5 mL，靜置于室溫下25 min，在3 500 r/min的離心機(jī)下，離心5 min（離心半徑10 cm），分離血清，取3 mL血清留置，-80 ℃冷存。采用西門子1800全自動生化分析儀檢測其血膽固醇（Cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglyceride，TG）、血尿素氮（Urea Nitrogen，BUN）、血肌酐（Serum Creatinine，SCr）、白蛋白（Albumin，ALB）、24 h尿蛋白水平，且嚴(yán)格按照儀器說明書進(jìn)行操作。

1.7.3?2組患者累積生存率的比較?治療后，對所有患者進(jìn)行跟蹤隨訪，為期2年，比較2組患者生存情況（即2年累積生存率）。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1）顯著緩解：尿蛋白/24 h水平低于0.5 g，血ALB水平不低于35 g/L，腎功能平穩(wěn);2）部分緩解：尿蛋白/24 h水平下降超過一半，血ALB水平不低于30 g/L，腎功能趨于穩(wěn)定;3）無效：無法恢復(fù)到以上水平者。治療總有效率=（顯著緩解數(shù)+部分緩解數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，患者預(yù)后累積復(fù)發(fā)率的計(jì)算采用Kaplan-Meier曲線，復(fù)發(fā)率比較采用Log-rank檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組血TC、TG、BUN、SCr、ALB、24 h尿蛋白水平比較

治療后，2組患者血TC、TG、SCr、尿蛋白/24 h水平均顯著低于治療前，血ALB水平均顯著高于治療前;且觀察組患者血TC、TG、SCr、尿蛋白/24 h水平均顯著低于對照組，血ALB水平均顯著高于對照組;以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2?觀察組和對照組患者治療后療效比較

治療結(jié)束后，觀察組44例患者中完全緩解者26例、部分緩解者16例、無效者2例，治療總有效率為95.45%;對照組47例患者中完全緩解者18例、部分緩解者20例、無效者9例，治療總有效率為80.85%。觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組（χ2=4.561，P=0.033<0.05），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3?治療后2組特發(fā)性膜性腎病患者的2年累積復(fù)發(fā)率比較

追蹤隨訪2年發(fā)現(xiàn)，觀察組44例患者中有3例患者發(fā)生病情復(fù)發(fā)，對照組47例患者中有12例患者發(fā)生病情復(fù)發(fā)。治療后觀察組特發(fā)性膜性腎病患者的2年累積復(fù)發(fā)率[6.82%（3/44）vs 25.53%（12/47）;Log-rank χ2=5.063，P=0.024<0.05]顯著低于對照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖1。

3?討論

特發(fā)性膜性腎病進(jìn)展慢、病程長、遷延反復(fù)，且疾病預(yù)后較差，給患者帶來較大痛苦[10]。該病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為主要有以下幾個(gè)方面有關(guān)[11]：1）足細(xì)胞陰離子蛋白機(jī)制;2）中性內(nèi)肽酶機(jī)制;3）抗磷脂酶A2受體抗體機(jī)制;4）醛糖還原酶和超氧化物歧化酶2機(jī)制;5）以及陽離子化牛血清白蛋白機(jī)制等。但單獨(dú)的激素治療對該病的療效不甚滿意[12-14]。

本次研究表明，相較于單獨(dú)用藥，雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松后，患者血TC、TG、SCr、尿蛋白/24 h水平顯著改善，故高蛋白尿、多水腫、高血壓、低蛋白血癥等腎病綜合征癥狀得到顯著改善，治療有效率明顯提高，復(fù)發(fā)情況也顯著好轉(zhuǎn)。

雷公藤多苷為雷公藤藥效的主要成分，提取于雷公藤植物根部，該物質(zhì)具有較好的抗炎、免疫抑制等多種功效[15-16]，對治療炎性反應(yīng)、機(jī)體免疫疾病、器官移植排斥等病癥療效較好，且對于慢性蕁麻疹患者療效顯著;該藥可能是對淋巴細(xì)胞的增殖活化進(jìn)行抑制，進(jìn)而干擾系膜細(xì)胞正常增殖，從而增強(qiáng)腎小球?yàn)V過率，來達(dá)到治療腎臟疾病的目的[17];因此，該藥在腎內(nèi)科等科室被廣泛應(yīng)用。有研究顯示，雷公藤多苷可以通過減少腎小球腎炎尿蛋白水平途徑來影響足細(xì)胞，從而改善特發(fā)性膜性腎病的病情[18]。雷公藤多苷雖對機(jī)體免疫系統(tǒng)疾病療效較好，但其不良反應(yīng)較大[19];故單獨(dú)應(yīng)用雷公藤多苷時(shí)，會有一些不良反應(yīng)，如：胃腸道不適、女性月經(jīng)失調(diào)、肝功能紊亂、白細(xì)胞降低等。由于潑尼松具有良好的消炎、抗過敏作用，并可以有效的減輕使用雷公藤多苷對特發(fā)性膜性腎病患者產(chǎn)生的諸多不良反應(yīng)。本研究表明，應(yīng)用雷公藤多苷聯(lián)合應(yīng)用小劑量潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病，患者的肝腎功能、血脂及血常規(guī)等相關(guān)指標(biāo)較治療前得到明顯改善，且不良反應(yīng)明顯較少，安全性進(jìn)一步提高。因此，雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病，療效較好，不良反應(yīng)較少，安全性較高。

本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后，2組患者血TC、TG、SCr、尿蛋白/24 h水平均顯著低于治療前，血ALB水平均顯著高于治療前;且觀察組患者上述水平均顯著低于對照組。以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組（χ2=4.561，P=0.033<0.05），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組特發(fā)性膜性腎病患者的2年累積復(fù)發(fā)率，顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

然而，雷公藤多苷在應(yīng)用于腎臟疾病的治療過程中，應(yīng)掌握好適應(yīng)證、避開禁忌證，根據(jù)其中藥成分，將其與合適的西藥連用，以達(dá)到配伍減毒的效果;或者經(jīng)過加溫處理，以炮制減毒[20]，降低其毒性作用。因此，如何將雷公藤多苷的有效成分作用發(fā)揮到最大，將其有害作用降到最輕，以達(dá)到更好地治療腎臟疾病的目標(biāo)，將是未來有待研究的重點(diǎn)。

綜上所述，雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病，臨床療效較好，且預(yù)后較好，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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