穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛療效和安全性的系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析

唐梅玲 盧健棋,余梅平 林浩

〔摘要〕 目的 對穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。方法 檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CMB）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG）、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，時(shí)間截止至2019年03月31日。由兩名評價(jià)員根據(jù) Cochrane手冊分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價(jià)，并運(yùn)用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析和相應(yīng)的描述性分析。結(jié)果 本系統(tǒng)評價(jià)共納入16項(xiàng)研究，對其中14項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，共納入患者1 457例，包括觀察組729例，對照組728例。其中8項(xiàng)研究觀察組為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療，對照組為曲美他嗪+常規(guī)治療;6項(xiàng)研究觀察組為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療，對照組為單純使用曲美他嗪治療。Meta分析結(jié)果顯示：兩類觀察組分別與其對照組進(jìn)行比較，心絞痛臨床有效率、心絞痛發(fā)作次數(shù)及心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均優(yōu)于對照組;不良反應(yīng)則與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 在研究過程中，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為不同程度的惡心、嘔吐、食欲不振，但所有研究均未報(bào)告患者治療后隨訪情況，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的安全性有待進(jìn)一步研究與明確。依據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛具有一定的療效，但因納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，樣本量少，嚴(yán)重影響結(jié)果的可靠性，今后仍需開展高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行療效驗(yàn)證。

〔關(guān)鍵詞〕 穩(wěn)心顆粒;曲美他嗪;不穩(wěn)定型心絞痛;系統(tǒng)評價(jià);Meta分析

〔中圖分類號〕R256.2;R541.4? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.07.024

〔Abstract〕 Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Wenxin Granules combined with trimetazidine in the treatment of unstable angina pectoris. Methods CNKI， VIP， CMB， WANFANG， PubMed， Cochrane Library and other electronic databases were searched since the establishment of the databases to March 31， 2019. According to the evaluation standards in Cochrane Handbook， 2 independent reviewers screened out the literature， extracted the data and assessed the quality of the studies included. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis and corresponding descriptive analysis. Results A total of 16 studies were included in the systematic review， in which 14 were used to perform Meta-analysis. A total of 1457 patients were included， with 729 cases in the observation group and 728 cases in the control group. Among them， the observation groups in 8 studies were treated by Wenxin Granules combined with trimetazidine plus conventional treatment， and the control groups in them were treated by trimetazidine plus conventional treatment; the observation groups in another 6 studies were treated by Wenxin Granules combined with trimetazidine， and their control groups were simplely treated with trimetazidine. Results of the Meta-analysis showed that compared these 2 kinds of observation groups with their control groups respectively， the differences of clinically effective rate in unstable angina pectoris， the number of angina attacks and duration of angina pectoris were statistically significant， and those in the observation groups were better than those in the control groups. In terms of adverse reactions， compared with the control groups， there was no statistically significant difference. Conclusion During the study， the adverse reactions were mainly characterized by various degrees of nausea， vomiting， and loss of appetite. However， all the studies did not report the situation of follow-up after the treatment. The safety of Wenxin Granules combined with trimetazidine in the treatment of unstable angina pectoris needs to be further studied and clarified. According to the available evidence， Wenxin Granules combined with trimetazidine has certain curative effect in unstable angina pectoris. However， due to the low quality of the literature and the small sample size， it seriously affects the reliability of the results. In the future， high-quality， multicenter-based and large-sample clinical randomized controlled trials are needed to perform efficacy validation.

〔Keywords〕 Wenxin Granules; trimetazidine; unstable angina pectoris; systematic review; Meta-analysis

不穩(wěn)定型心絞痛指介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間的臨床狀態(tài)，是急性冠脈綜合征中的常見類型，病情多變，治療不及時(shí)可進(jìn)展為急性心肌梗死或猝死[1]。中國疾病預(yù)防控制中心研究的研究報(bào)告表明，自1990年至2013年中國人群冠心病死亡占總死亡的比率由8.6%增至15.2%;同期，冠心病死亡占所有心血管疾病死亡的比率由29%增至37%。該研究估算，2013年中國冠心病死亡總?cè)藬?shù)為139.4萬，較1990年冠心病死亡人數(shù)增加了90%。隨著我國老齡化進(jìn)程的推進(jìn)，冠心病的發(fā)生發(fā)展趨勢將更加迅猛。

中西醫(yī)結(jié)合治療不穩(wěn)定型心絞痛常取得較好的臨床療效，曲美他嗪作為抗心肌缺血藥物，通過調(diào)節(jié)心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，優(yōu)化心肌能量代謝，從而改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛[2]。穩(wěn)心顆粒作為可與抗心律失常藥相媲美的中成藥，療效顯著且無明顯毒副作用，隨著研究的進(jìn)一步深入，其巨大的潛力得到發(fā)掘，現(xiàn)有多位學(xué)者開展了關(guān)于穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。本研究旨在對穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析，為其在臨床治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效與安全性提供更多的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1? 文獻(xiàn)檢索

檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CMB）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG）、PubMed、Cochrane Library自建庫以來至2019年3月31日發(fā)表的穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床試驗(yàn)，語種限制為中、英文。中文檢索詞為“不穩(wěn)定型心絞痛”“不穩(wěn)定性心絞痛”“初發(fā)型勞累性心絞痛”“惡化型勞累性心絞痛”“自發(fā)性心絞痛”“穩(wěn)心顆?！薄扒浪骸?。英文檢索詞為“unstable angina”、“unstable anginapectoris”、“UA”、“UAP”、“WenxinKeli”、“Wenxin Keli”、“Wenxin granules”、“Wenxin granule”。

1.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對象：符合不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無年齡、性別及種族限制。（2）研究類型：穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。（3）干預(yù)措施：觀察組服用穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪，對照組服用曲美他嗪，兩組其他治療一致。（4）主要評價(jià)指標(biāo)：心絞痛臨床癥狀改善的有效率;次要評價(jià)指標(biāo)：心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、心電圖改變、血液流變學(xué)指標(biāo)、心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生率。（5）藥品規(guī)格：穩(wěn)心顆粒9 g/包;曲美他嗪20 mg/片;觀察周期≥2周。

1.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不穩(wěn)定型心絞痛診斷不明確;（2）觀察組與對照組基礎(chǔ)用藥不一致;（3）非隨機(jī)對照試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、個(gè)案、綜述;（4）觀察指標(biāo)治療前后差值無法計(jì)算的臨床試驗(yàn);（5）合并嚴(yán)重肝、腎、血液系統(tǒng)疾病的患者。

1.4? 文獻(xiàn)篩選

兩名評價(jià)員分別進(jìn)行檢索，將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote軟件中進(jìn)行管理，先識別并刪除重復(fù)文獻(xiàn)，再通過閱讀題目、摘要及全文逐次剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終確定納入文獻(xiàn)，如過程中存在爭議，交由第三位評價(jià)員決定。

1.5? 資料提取與管理

對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，主要內(nèi)容包括第一作者及發(fā)表年份、研究對象基本信息（例數(shù)、年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、病程等）、干預(yù)措施（西醫(yī)常規(guī)治療藥物、藥物服用方法、療程等）、研究方法學(xué)及質(zhì)量評估特征、觀察指標(biāo)（主要指標(biāo)、次要指標(biāo)）與結(jié)果，如數(shù)據(jù)信息提供不全影響評估則通過聯(lián)系作者以獲取相關(guān)資料。

1.6? 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

參照Cochrane手冊，對文獻(xiàn)隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生方法、分配方案是否隱藏、研究對象和研究人員是否采用盲法、對結(jié)果評價(jià)者是否采用盲法、數(shù)據(jù)資料完整性與否、是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚進(jìn)行評估，從而總結(jié)和報(bào)告文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、不確定。

1.7? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Rev Man 5.3軟件對文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對各種療效評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。運(yùn)用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≤0.1且I2>50%時(shí)，研究的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)分析異質(zhì)性的來源，包括臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性，進(jìn)一步行敏感性分析或亞組分析;若仍存在異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如異質(zhì)性無法解釋，則采用描述性分析。當(dāng)P>0.1且I2≤50%時(shí)，研究的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型。效應(yīng)指標(biāo)如臨床療效、不良反應(yīng)等分類資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1? 檢索結(jié)果

共檢索到文章453篇（CNKI：121、VIP：89、CMB：84、WANFANG：110、 PubMed： 12、Cochrane Library：37），其中中文文獻(xiàn)404篇，英文文獻(xiàn)49篇，經(jīng)過查重、剔除不合格文獻(xiàn)，系統(tǒng)評價(jià)共納入文獻(xiàn)16篇，其中14篇可行Meta分析，具體流程見圖1。

2.2? 納入文獻(xiàn)基本特征

納入Meta分析的14個(gè)研究共有患者1 457例，包括觀察組729例，對照組728例。由于基礎(chǔ)治療存在差異，為保證基線均衡具有可比性，將其分為兩個(gè)Meta分析進(jìn)行評價(jià)。其中8項(xiàng)研究觀察組為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療，對照組為曲美他嗪+常規(guī)治療;6項(xiàng)研究觀察組為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療，對照組為單純使用曲美他嗪治療。納入研究基本情況見表1。

2.3? 療效標(biāo)準(zhǔn)

心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[19]。

2.4? 納入文獻(xiàn)質(zhì)量

對納入文獻(xiàn)逐一進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估：所有研究均提及隨機(jī)字樣，但僅有4項(xiàng)研究說明了具體隨機(jī)方法[3-4，15-16];所有研究均未報(bào)告是否對分配方案進(jìn)行隱藏以及是否對研究者、被研究者及結(jié)果評價(jià)者使用盲法;所有研究提供數(shù)據(jù)均較完整，未見失訪及中途退出的情況;1項(xiàng)研究較全面地報(bào)告了與心絞痛療效相關(guān)的必要指標(biāo)[5];4項(xiàng)研究僅報(bào)告心絞痛有臨床有效率[6-7，15-16]，存在選擇性報(bào)告可能;9項(xiàng)研究未報(bào)告心絞痛療效重要理化指標(biāo)[3-4，8-14]，無法判斷是否存在選擇性報(bào)告。詳見圖2、圖3。

2.5? 系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析

納入系統(tǒng)評價(jià)的16項(xiàng)研究中，其中14項(xiàng)研究可進(jìn)行Meta分析，另2項(xiàng)因觀察周期與其他研究存在差異，故僅作描述性分析[17-18]，結(jié)果顯示：觀察周期為15 d或4周，結(jié)果均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療優(yōu)于曲美他嗪+常規(guī)治療。

2.5.1? 心絞痛臨床有效率? 14項(xiàng)研究均報(bào)告了心絞痛臨床有效率，其中穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療VS曲美他嗪+常規(guī)治療8項(xiàng)[3-4，9-13，15]，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪VS曲美他嗪治療6項(xiàng)[5-8，14，16]，分別對兩組研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療VS曲美他嗪+常規(guī)治療異質(zhì)性較小（P=0.64，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：納入研究的心絞痛臨床有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療優(yōu)于曲美他嗪+常規(guī)治療（RR=1.23，95%CI=[1.16，1.31]，P<0.000 01），見圖4。穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪VS曲美他嗪治療存在異質(zhì)性（P=0.006，I2=69%），分析異質(zhì)性的來源，臨床未見明顯異質(zhì)性存在，進(jìn)行敏感性分析，考慮異質(zhì)性因納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，樣本量小所致，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：納入研究的心絞痛臨床有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪優(yōu)于曲美他嗪治療（RR=1.20，95%CI=[1.08，1.33]，P<0.000 5），見圖5。

2.5.2? 心絞痛發(fā)作次數(shù)? 10項(xiàng)研究報(bào)告了心絞痛發(fā)作次數(shù)，其中穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療VS曲美他嗪+常規(guī)治療7項(xiàng)[3-4，9-13]，根據(jù)文獻(xiàn)提供的試驗(yàn)前后心絞痛的發(fā)作次數(shù)，計(jì)算差值（改變量），并對其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，研究間存在明顯異質(zhì)性（P<0.000 1，I2=89%），2項(xiàng)研究[3，10]的95%CI與其他研究完全分離，進(jìn)一步查看文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)研究間試驗(yàn)前心絞痛發(fā)作次數(shù)存在較大差異，故按試驗(yàn)前心絞痛發(fā)作次數(shù)是否超過5次/周進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)各研究間的異質(zhì)性消失，其中心絞痛發(fā)作次數(shù)<5次/周（P=0.99，I2=0%），心絞痛發(fā)作次數(shù)≥5次/周（P=1.00，I2=0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：心絞痛發(fā)作次數(shù)<5次/周（MD=-1.08，95%CI[-1.20，-0.96]，P<0.000 01）;心絞痛發(fā)作次數(shù)≥5次/周（MD=-2.25，95%CI[-2.66，-1.84]，P<0.000 01），2亞組試驗(yàn)前后心絞痛發(fā)作次數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療優(yōu)于曲美他嗪+常規(guī)治療，見圖6。穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪VS曲美他嗪治療3項(xiàng)[5，8，14]，研究間無異質(zhì)性（P=0.60，I2=0%），采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果提示穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪優(yōu)于曲美他嗪治療（MD=-1.01，95%CI[-1.19，-0.82]，P<0.000 01），見圖7。

2.5.3? 心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間? 10項(xiàng)研究報(bào)告了心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間，其中7項(xiàng)研究[3-4，9-13]為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療VS曲美他嗪+常規(guī)治療，計(jì)算試驗(yàn)前后心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間的差值及標(biāo)準(zhǔn)差，各研究間異質(zhì)性較大（P<0.000 1，I2=86%），分析異質(zhì)性來源可能與治療前心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間長短有關(guān)，故按試驗(yàn)前后心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間是否超過20 min/次進(jìn)行亞組分析。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，研究間無明顯異質(zhì)性，心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間≤20 min/次（P=0.38，I2=5%），心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間>20 min/次（P=0.97，I2=0%），使用隨機(jī)效應(yīng)模式分析，結(jié)果提示：心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間≤20 min/次（MD=-2.47，95%CI[-2.84，-2.10]，P<0.000 01）;心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間>20 min/次（MD=-8.77，95%CI[-10.71，-6.84]，P<0.000 01），2亞組試驗(yàn)前后心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療優(yōu)于曲美他嗪+常規(guī)治療，見圖8。3項(xiàng)研究[5，8，14]為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪VS曲美他嗪治療，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示同質(zhì)（P=1.00，I2=0%），使用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪優(yōu)于曲美他嗪治療（MD=-2.71，95%CI[-3.33，-2.09]，P<0.000 01），見圖9。

2.5.4? 心電圖療效、血液流變學(xué)指標(biāo)? 2項(xiàng)研究報(bào)告了心電圖療效，因兩者采用的基礎(chǔ)治療不一致，故不能進(jìn)行比較;僅1項(xiàng)研究報(bào)告了血液流變學(xué)指標(biāo)中纖維蛋白原、血小板聚集率變化情況;故對以上研究均進(jìn)行描述性分析。結(jié)果顯示：2項(xiàng)研究[5，15]的心電圖療效、1項(xiàng)研究[5]的血液流變學(xué)指標(biāo)在治療前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪優(yōu)于曲美他嗪治療。

2.5.5? 安全性評價(jià)? 納入Meta分析的14項(xiàng)研究中，4項(xiàng)研究[3，11，13，15]未報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生情況，1項(xiàng)研究[5]報(bào)告受試者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)水平治療前后無明顯差異，9項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)具體發(fā)生情況，主要表現(xiàn)為不同程度的惡心、嘔吐、食欲不振等，其中穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療VS曲美他嗪+常規(guī)治療4項(xiàng)[4，9-10，12]（OR=0.58，95%CI[0.30，1.12]，P=0.10），見圖10;穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪VS曲美他嗪治療5項(xiàng)[6-8，14，16]（OR=0.72，95%CI[0.43，1.19]，P=0.20），見圖11;兩組間不良反應(yīng)的發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.5.6? 發(fā)表偏倚? 分別對穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪+常規(guī)治療VS曲美他嗪+常規(guī)治療、穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪VS曲美他嗪治療心絞痛臨床有效率進(jìn)行漏斗圖分析（見圖12和圖13），左右對稱性差，考慮可能與樣本量少，納入文獻(xiàn)質(zhì)量差，以及部分陰性結(jié)果未得到發(fā)表等因素相關(guān)。

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”的范疇，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。其本虛可分為氣、血、陰、陽虛衰，且陰可損及陽，陽可損及陰，從而表現(xiàn)出氣陰兩虛、氣血雙虧、陰陽兩虛等證;標(biāo)實(shí)則常為血瘀、氣滯、痰濁及寒凝。臨床上常虛實(shí)錯(cuò)雜，治療上應(yīng)補(bǔ)中寓通，通中寓補(bǔ)，通補(bǔ)兼施[20]。

穩(wěn)心顆粒由黃精、黨參、三七、琥珀及甘松組成，功用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀，主治氣陰兩虛、心脈瘀阻所致的心悸不寧、氣短乏力、胸悶胸痛[21]。方中黃精為君，益氣補(bǔ)脾，滋潤肺腎，善補(bǔ)諸虛。黨參為臣，健運(yùn)中氣，氣血雙補(bǔ)。三七化瘀止血，活血定痛;琥珀鎮(zhèn)驚安神，活血散瘀;甘松理氣止痛，醒脾健胃，共為佐藥[22]。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰，活血散瘀之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃精的主要作用成分黃精多糖可增強(qiáng)血清中超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛含量[23-24]，具有增加冠脈血流量、抗心肌缺血、抗氧化、降血脂等作用[25]。黨參的有效成分黨參總皂苷可顯著降低TXB2含量而不影響前列環(huán)素PGI2的合成，黨參水提醇沉物則通過提高試驗(yàn)大鼠抗氧化酶超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性發(fā)揮抗血小板聚集、改善血液流變性、降脂、抗心肌缺血作用[26]。研究發(fā)現(xiàn)三七可抑制血小板聚集、擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量，其含有的三七總皂苷成分可減慢心率，降低心肌收縮力，延緩缺血組織ATP的分解，從而改善能量代謝，降低心肌氧耗;同時(shí)其在擴(kuò)張外周血管、減輕心臟負(fù)荷、恢復(fù)心肌供氧與耗氧平衡方面也發(fā)揮著重要的作用[26]。琥珀所含琥珀酸具有中樞抑制作用，能鎮(zhèn)靜、促睡眠，有利于緩解不穩(wěn)定型心絞痛患者的緊張情緒[27]。甘松具有鎮(zhèn)靜、安定作用，所含有效成分可抗心律失常及心肌缺血。上述藥物主要通過改善血液成分以及心肌組織功能從而起到保護(hù)心臟、緩解心絞痛臨床癥狀的作用。

本Meta分析結(jié)果顯示：與對照組相比，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪在改善心絞痛臨床癥狀，包括心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間方面具有較顯著的作用，且無明顯不良反應(yīng)的發(fā)生。然而，本研究所納入文獻(xiàn)質(zhì)量具有一定的局限性：（1）從目前獲取的穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來看，現(xiàn)有的臨床研究在方法學(xué)質(zhì)量上普遍偏低，絕大部分研究僅簡單提及“隨機(jī)”字樣，所有研究均未提及是否對分配方案進(jìn)行隱藏以及是否使用盲法，無法判斷是否真正做到了隨機(jī)和盲法，以上因素均有可能夸大治療組的療效。（2）所有研究均未提及脫落、失訪及其處理措施，導(dǎo)致對研究的真實(shí)性和可靠性存在質(zhì)疑。納入研究均未對研究對象進(jìn)行長期隨訪和記錄，長期療效及安全性缺乏數(shù)據(jù)支持。（3）絕大部分研究的觀察指標(biāo)為心絞痛臨床有效率、心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，均為短期療效，受研究對象主觀及外界影響因素干擾較大，穩(wěn)定性差;絕大部分研究未提及心電圖變化、硝酸甘油減停情況，相關(guān)的理化指標(biāo)報(bào)告較少，缺乏相關(guān)有力的證據(jù)支撐。（4）納入研究樣本量少，均未報(bào)告樣本量估算方法。

穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪較廣泛應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床治療，其在改善心絞痛癥狀方面療效顯著。因現(xiàn)有臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及具體實(shí)施方案存在較多局限性，導(dǎo)致納入研究質(zhì)量普遍偏低，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛療效的可信度降低，建議今后相關(guān)的研究能更好地完善方法學(xué)設(shè)計(jì)，詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)方法、盲法、病例脫落及治療后隨訪等情況，采用國內(nèi)外統(tǒng)一、公認(rèn)的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，避免選擇性報(bào)告的出現(xiàn)，并盡量不使用主觀的復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，同時(shí)加強(qiáng)對心血管事件、終點(diǎn)事件發(fā)生情況的報(bào)告。通過嚴(yán)格開展高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效與安全性提供更為有力的證據(jù)支撐。

參考文獻(xiàn)

[1] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：236.

[2] VITALE C， SPOLETINI I， MALOMI W， et al. Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina-the VASCO-angina study[J]. International Journal of Cardiology， 2013，168（2）： 1078-1081.

[3] 黃振華.曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定性心絞痛的價(jià)值[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，36（15）：2212-2213.

[4] 陳軍霞.穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2017，10（21）：45-46.

[5] 趙曉靜，牛連英，周辰光，等.曲美他嗪與穩(wěn)心顆粒聯(lián)合治療不穩(wěn)定性心絞痛療效觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，14（7）：1327-1330.

[6] 李道鴻.曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛的效果觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（34）：54-55.

[7] 王應(yīng)忠.曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛的效果觀察[J].醫(yī)藥前沿，2013（20）：31-32.

[8] 李文平，王文虎.穩(wěn)心顆粒聯(lián)合曲美他嗪片治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床效果觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2015，22（9）：1199-1200，1203.

[9] 江長忠.曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛的效果觀察[J].心血管病防治知識（學(xué)術(shù)版），2018（13）：32-34.

[10] 孫曉偉.曲美他嗪與穩(wěn)心顆粒聯(lián)合治療不穩(wěn)定性心絞痛臨床效果觀察[J].中國處方藥，2017，15（3）：66-67.

[11] 高? 磊.曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2016，3（59）：11854.

[12] 劉瑞芬.曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（24）：127-128.

[13] 顏士龍.探討曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床效果[J].中國保健營養(yǎng)，2017，27（24）：228-229.

[14] 游崇進(jìn).曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛的效果觀察[J].佳木斯教育學(xué)院學(xué)報(bào)，2013（9）：453-454.

[15] 杜志翔.曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定性心絞痛的效果分析[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2018，27（2）：290-291.

[16] 李文軍.曲美他嗪聯(lián)合步長穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床療效和安全性[J].中外健康文摘，2013（23）：203-204.

[17] 楊? 正.曲美他嗪與穩(wěn)心顆粒聯(lián)合治療不穩(wěn)定性心絞痛療效觀察[J].中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2016，7（10）：152-153.

[18] 張? 鋒.曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛28例[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2017，36（12）：86-87.

[19] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：72-73.

[20] 吳勉華，王新月.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2012：135-137.

[21] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典：2015年版（一部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：1682.

[22] 傅宏義.2012年版國家基本藥物手冊[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2014：367.

[23] 楊華杰，龔千鋒，于? 歡，等.黃精不同炮制品抗疲勞及抗氧化作用比較研究[J].江西中醫(yī)藥，2018，49（2）：64-67.

[24] 馬懷芬，方歡樂，師西蘭，等.黃精多糖對心臟重塑小鼠心臟組織中ICAM-1、VCAM-1蛋白表達(dá)的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2018，11（1）：25-29.

[25] 朱胤龍.實(shí)用臨床中藥學(xué)[M].西安：陜西科學(xué)技術(shù)出版社，2013：472.

[26] 孫建寧.中藥藥理學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2014：291-292.

[27] 路軍章.實(shí)用本草綱目彩色圖鑒（中）[M].北京：中醫(yī)古籍出版社，2013：341.